TTP通过激活星形胶质细胞中的Nrf2/HO-1通路，在帕金森病的细胞模型和大鼠模型中保护神经元免受6-OHDA诱导的多巴胺能神经退行性病变的影响

《Metabolic Brain Disease》：TTP protects against 6-OHDA-induced dopaminergic neurodegeneration via astrocytic Nrf2/HO-1 activation in cellular and rat models of Parkinson’s disease

　　

摘要

帕金森病（PD）的特点是由于氧化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡导致的多巴胺能神经元逐渐丧失。腺苷A_2A受体（A_2AR）拮抗剂在临床已被证实可以缓解症状；然而，其潜在的疾病修饰机制尚未完全明确。我们假设TTP这种新型且高度选择性的A_2AR拮抗剂可以通过调节氧化应激和激活星形胶质细胞的Nrf2/HO-1抗氧化信号通路来提供神经保护，从而对抗6-羟基多巴胺（6-OHDA）引起的毒性。在原代中脑多巴胺能神经元中，TTP显著恢复了细胞活力，减少了活性氧（ROS）的积累，保持了线粒体膜电位，并减轻了6-OHDA暴露后由caspase-3介导的细胞凋亡。TTP还恢复了酪氨酸羟化酶（DJ-1）和多巴胺的水平。在原代星形胶质细胞中，TTP显著上调了Nrf2及其下游靶标HO-1和NQO1的表达。在单侧6-OHDA处理的大鼠模型中，TTP改善了阿朴吗啡诱导的旋转行为和抑郁样症状，恢复了纹状体的多巴胺水平和抗氧化酶活性，并提高了体内的Nrf2/HO-1信号通路。这些发现表明，TTP通过抗氧化、抗凋亡和与胶质细胞相关的机制发挥神经保护作用，支持其作为疾病修饰性A_2AR拮抗剂的潜力。然而，使用功能丧失方法并未证实Nrf2的参与机制，也未直接研究星形胶质细胞与神经元之间的相互作用。未来采用靶向Nrf2抑制、细胞类型特异性模型和全面的药代动力学分析的研究对于确定因果关系和转化可行性至关重要。总体而言，这项研究提供了强有力的临床前证据，支持TTP作为超越症状控制、改善帕金森病进展的有希望的治疗候选药物。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

帕金森病（PD）的特点是由于氧化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡导致的多巴胺能神经元逐渐丧失。腺苷A_2A受体（A_2AR）拮抗剂在临床已被证实可以缓解症状；然而，其潜在的疾病修饰机制尚未完全明确。我们假设TTP这种新型且高度选择性的A_2AR拮抗剂可以通过调节氧化应激和激活星形胶质细胞的Nrf2/HO-1抗氧化信号通路来提供神经保护，从而对抗6-羟基多巴胺（6-OHDA）引起的毒性。在原代中脑多巴胺能神经元中，TTP显著恢复了细胞活力，减少了活性氧（ROS）的积累，保持了线粒体膜电位，并减轻了6-OHDA暴露后由caspase-3介导的细胞凋亡。TTP还恢复了酪氨酸羟化酶（DJ-1）和多巴胺的水平。在原代星形胶质细胞中，TTP显著上调了Nrf2及其下游靶标HO-1和NQO1的表达。在单侧6-OHDA处理的大鼠模型中，TTP改善了阿朴吗啡诱导的旋转行为和抑郁样症状，恢复了纹状体的多巴胺水平和抗氧化酶活性，并提高了体内的Nrf2/HO-1信号通路。这些发现表明，TTP通过抗氧化、抗凋亡和与胶质细胞相关的机制发挥神经保护作用，支持其作为疾病修饰性A_2AR拮抗剂的潜力。然而，使用功能丧失方法并未证实Nrf2的参与机制，也未直接研究星形胶质细胞与神经元之间的相互作用。未来采用靶向Nrf2抑制、细胞类型特异性模型和全面的药代动力学分析的研究对于确定因果关系和转化可行性至关重要。总体而言，这项研究提供了强有力的临床前证据，支持TTP作为超越症状控制、改善帕金森病进展的有希望的治疗候选药物。

图形摘要

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