《Pharmacological Reports》：Evaluation of the safety profile of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a focus on thyroid cancer-related adverse events by using the European pharmacovigilance database
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摘要：2型糖尿病(T2DM)治疗因胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1 RAs)的应用发生重大变革，但其与甲状腺癌潜在关联引发关注。本研究旨在利用欧洲药物警戒数据库(Eu
摘要：2型糖尿病(T2DM)治疗因胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1 RAs)的应用发生重大变革，但其与甲状腺癌潜在关联引发关注。本研究旨在利用欧洲药物警戒数据库(EudraVigilance, EV)分析含GLP-1 RAs（司美格鲁肽semaglutide、利拉鲁肽liraglutide、艾塞那肽exenatide、利西那肽lixisenatide、度拉糖肽dulaglutide）及GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)双重激动剂替尔泊肽(tirzepatide)作为可疑药物的个例安全报告(Individual Case Safety Reports, ICSRs)，重点关注甲状腺癌相关不良事件(Adverse Events, AEs)。研究人员从EV数据库提取2022年1月1日至2024年9月26日的ICSRs，采用报告比值比(Reporting Odds Ratio, ROR)及其95%置信区间(95% Confidence Interval, 95% CI)进行不成比例性分析(disproportionality analysis)以比较各药物报告甲状腺癌相关AEs的概率，并按治疗适应证进行敏感性分析。研究共纳入34,956份ICSRs，大多数AEs发生于成年及老年女性患者；最常见系统器官分类(System Organ Classes, SOCs)为"胃肠系统疾病""全身性疾病及给药部位各种反应"及"损伤、中毒及操作并发症"。不成比例性分析显示，司美格鲁肽报告甲状腺癌相关AEs的概率低于替尔泊肽(ROR = 0.54, 95% CI 0.37–0.81, p < 0.05)；按治疗组分层后敏感性分析未显示各治疗组间存在显著信号。鉴于药物警戒数据库固有局限性，应谨慎解读上述发现，建议进一步研究以更好评估GLP-1 RAs与甲状腺癌的潜在因果关系。
论文解读——《Pharmacological Reports》发表
研究背景与立题依据
胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1 RAs；包括semaglutide、liraglutide、exenatide、lixisenatide、dulaglutide)及双重GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide, GIP)受体激动剂tirzepatide广泛用于2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)及肥胖症治疗。临床前动物实验显示GLP-1 RAs可诱发啮齿类动物甲状腺C细胞增生及甲状腺髓样癌(Medullary Thyroid Carcinoma, MTC)，但人甲状腺C细胞GLP-1受体表达量远低于啮齿类动物，且既往流行病学研究结论不一——Bezin等人研究提示GLP-1 RAs可能增加甲状腺癌风险，而Hu、Alves等人的荟萃分析未支持此关联。欧洲药物警戒风险评估委员会(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC)亦指出目前证据不足以确立因果关系。在此背景下，研究人员利用欧洲药物警戒数据库(EudraVigilance, EV)开展个例安全报告(Individual Case Safety Reports, ICSRs)分析，比较各类GLP-1 RAs及tirzepatide报告甲状腺癌相关不良事件(Adverse Events, AEs)的不成比例性信号，以期为临床安全监测提供真实世界证据。
主要技术方法概述
研究人员从EudraVigilance数据库检索2022年1月1日至2024年9月26日以semaglutide、liraglutide、exenatide、lixisenatide、dulaglutide或tirzepatide为可疑药物的ICSRs，剔除重复记录及含多种可疑GLP-1 RAs的报告。依据监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) v27.1中属于高级别术语(High Level Term, HLT)"thyroid neoplasms malignant"的首选术语(Preferred Terms, PTs)筛选甲状腺癌相关AEs。进行人口学及AE描述性分析后，采用四格表法计算报告比值比(Reporting Odds Ratio, ROR)及95%置信区间(95% Confidence Interval, 95% CI)，比较各药物间甲状腺癌相关AEs的报告概率差异（任一比较组甲状腺癌相关ICSRs <3则不予计算）。另按治疗适应证分为"糖尿病组"(T2DM/糖尿病)与"体重障碍组"(肥胖/超重/体重管理)行分层敏感性分析。
研究结果
Overall（总体情况）
最终纳入34,955份ICSRs，其中semaglutide 19,645份、dulaglutide 5,235份、liraglutide 4,679份、tirzepatide 4,569份、exenatide 840份、lixisenatide 7份。报告者多为18–64岁成人及≥65岁老年患者，女性占58.9%；医护人员报告占55.0%。36.2%的ICSRs治疗适应证标注为"产品用于未知适应证"，明确用于T2DM占23.8%，用于体重控制/肥胖/超重占15.6%。
Descriptive analysis of AEs（不良事件描述性分析）
共识别95,216例次AEs，58.7%为非严重事件。最常见系统器官分类(System Organ Classes, SOCs)依次为"胃肠系统疾病"(恶心n=5,473、呕吐n=4,085、腹泻n=3,330)、"全身性疾病及给药部位各种反应"(疲乏n=1,235)、"损伤、中毒及操作并发症"(超说明书用药n=2,457)。归入HLT"thyroid neoplasms malignant"的PTs共183条，最常见为"thyroid cancer""papillary thyroid cancer""MTC"，其中semaglutide对应报告数最多，exenatide与lixisenatide无相关报告。
Disproportionality analysis（不成比例性分析）
整体比较显示：semaglutide报告甲状腺癌相关AEs的概率显著低于tirzepatide（ROR = 0.54, 95% CI 0.37–0.81, p < 0.05）；semaglutide亦低于dulaglutide（ROR = 0.67, 95% CI 0.45–0.99, p = 0.04），统计学显著性较弱；其余药物间比较无显著差异。
Sensitivity analysis（敏感性分析）
按治疗适应证分层后，semaglutide vs. tirzepatide（ROR = 0.39, 95% CI 0.09–1.70, p > 0.05）及semaglutide vs. dulaglutide（ROR = 1.17, 95% CI 0.52–2.62, p > 0.05）差异均无统计学意义，考虑系分层后样本量减少所致，各治疗亚组均未检出显著甲状腺癌相关信号。
讨论与结论翻译
本研究发现基于EV数据库的头对头比较中，仅semaglutide相对于tirzepatide呈现较低的甲状腺癌相关AE报告概率（ROR = 0.54），tirzepatide较高报告概率可能与其更常用于肥胖人群（肥胖本身为甲状腺癌危险因素）、上市时间短导致报告相对数波动及双受体作用有关；按适应证分层后无显著性信号。研究局限性包括自发报告系统固有的漏报、信息缺失及无法推定因果关系。结论翻译如下：
"本研究利用欧洲药物警戒数据评估GLP-1 RAs相关ICSRs并比较其甲状腺癌相关AEs报告情况。最常见药物不良反应为胃肠功能紊乱、疲乏及超说明书使用。主要结果为：替尔泊肽(tirzepatide)作为可疑药物时，甲状腺癌相关AEs的报告概率高于司美格鲁肽(semaglutide)。尽管应谨慎解读这些发现——考虑到GLP-1 RAs用于获批适应证时与MTC发生风险的争议性证据——临床医师仍应注意此类药物用于未经批准的审美目的减重等潜在误用。此外，受药物警戒数据库内在局限（无法确立因果关联），建议开展进一步研究。未来可开展所有GLP-1 RAs与双重GLP-1/GIP RA(tirzepatide)的比较分析，以深入阐明两类药物间的潜在机制差异。"
