甲状腺乳头状癌患者预防性中央区颈淋巴结清扫术的短期疗效

《The Egyptian Journal of Otolaryngology》：Short term outcomes of the prophylactic central compartment neck dissection in patients with papillary thyroid carcinoma

　　

背景：甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma， PTC）约占所有甲状腺癌病例的80%，是一种分化良好、通常生长缓慢的恶性肿瘤，其在中央颈部的淋巴结转移率可达40%–70%。本研究旨在评估预防性中央区颈淋巴结清扫术（prophylactic central compartment neck dissection， pCCND）在经诊断为甲状腺乳头状癌患者中的短期疗效。方法：这项前瞻性随机研究纳入了坦塔大学医院的70例甲状腺乳头状癌患者。所有患者被分为两组：A组（研究组）（n=35）：接受全甲状腺切除术（total thyroidectomy， TT）并同期行双侧pCCND；B组（对照组）（n=35）：仅接受TT。结果：A组患者中有29%出现暂时性甲状旁腺功能减退症（hypoparathyroidism， HPT），而B组为8.8%；A组有16.1%的患者出现永久性HPT，而B组无此并发症。在暂时性和永久性声带麻痹（vocal cord paralysis）方面未发现显著差异。进行了回归分析以确定影响永久性HPT和永久性声带麻痹的因素，甲状腺外侵犯（extrathyroid extension）是唯一与永久性HPT显著相关的变量（p=0.021），其风险显著升高（OR=14.462）。T4肿瘤分期和血管侵犯显示出与永久性HPT和永久性声带麻痹相关的比值比升高，但无统计学显著性。结论：这些发现表明，由于并发症风险较高，尤其是HPT，不应常规实施pCCND。

甲状腺癌是埃及女性中第六大常见恶性肿瘤，在男性中排第十七位。甲状腺乳头状癌（PTC）约占所有甲状腺癌病例的80%，被公认为是一种分化良好、通常生长缓慢的恶性肿瘤，其中央颈部淋巴结转移率为40%–70%。在外科治疗下，其预后良好，近几十年来其10年生存率持续保持在90%以上。在PTC中，转移主要发生在中央颈区（level VI）和侧颈区（levels II–IV）。中央颈部（level VI）是淋巴结转移的主要或第一站部位。在PTC中，高达70%的患者在初次手术时（病理检查所见）或后续随访中可观察到中央区淋巴结转移。颈部淋巴结转移的存在通常与更高的局部区域复发及远处转移可能性相关。尽管淋巴结转移与更高的复发风险密切相关，但甲状腺乳头状癌中不可触及的淋巴结转移的预后意义仍存在争议。主要学术团体一致推荐对所有临床淋巴结阳性的PTC患者进行治疗性中央区颈清扫术（therapeutic central compartment neck dissection， CCND）。相反，关于在临床淋巴结阴性（cN0）病例中使用pCCND的指南各不相同，具体而言，是否应常规用于所有此类患者或选择性避免。部分研究者主张常规实施pCCND以避免潜在的未来复发，强调其隐匿性阳性淋巴结的可能性高、疾病控制效果好，且在初次手术时进行并发症发生率相对较低。此外，多项回顾性分析表明，pCCND可以将患者重新分类至更高的TNM分期风险组，从而增加接受放射性碘（radioactive iodine， RAI）治疗的比例。从临床cN0升期至病理pN1的发生率在30%至62%之间。另一方面，其他人则认为这种方法增加了甲状旁腺和喉返神经（recurrent laryngeal nerve， RLN）并发症的风险，而未在生存结局上证明有益，建议密切监测即可。根据美国甲状腺协会指南，对于临床淋巴结阴性的PTC患者，若其原发肿瘤处于晚期（T3或T4）、存在临床明显的侧颈淋巴结转移（cN1b），或当淋巴结状态信息会影响后续治疗决策时，可考虑pCCND（单侧或双侧）；然而，这是一项基于低质量证据的有条件推荐。对cN0 PTC患者实施预防性中央区清扫术持续存在争议的主要原因在于，缺乏强有力的证据证明其明确的肿瘤学益处，同时存在更高的手术相关并发症风险。鉴于目前发表的高质量前瞻性对照研究稀缺，研究人员决定开展此项研究，以评估pCCND在PTC患者中的手术结局。

本研究是一项前瞻性随机研究，纳入了2023年1月至2025年1月间在坦塔大学医院耳鼻咽喉头颈外科就诊的70例连续甲状腺乳头状癌患者。研究方案经坦塔大学医学院伦理委员会审查并获批（批准号36228/12/22）。所有研究对象在研究开始前均签署了书面知情同意书。纳入标准为：经细针穿刺活检（fine needle aspiration， FNA）确诊为PTC的18岁以上成人（Bethesda V级），无临床或超声证据的淋巴结转移（cN0），诊断时无远处转移的临床证据。排除标准包括：既往甲状腺或甲状旁腺手术史、颈部放疗史、非PTC的甲状腺恶性肿瘤、临床或超声证据的中央或侧颈淋巴结转移，以及随访不完整。研究采用简单随机化方法，根据计算机生成的随机数字奇偶性将患者分配至A组（偶数）或B组（奇数）。样本量计算使用Epi info软件，置信水平95%，研究功效80%，暴露组与非暴露组比例为1:1。A组（研究组）（n=35）：接受TT并同期行双侧pCCND。B组（对照组）（n=35）：仅接受TT。

术前评估包括采集完整病史（人口统计学数据、甲状腺癌家族史）、体格检查（包括柔性纤维喉镜检查以确认声带运动情况，以及颈部触诊以检查可触及的甲状腺结节或颈部淋巴结）。所有患者术前均行甲状腺功能检查和血清白蛋白校正钙水平检测。所有患者术前均行颈部超声检查，以全面评估甲状腺以及中央和侧颈区的淋巴结，而颈部增强计算机断层扫描（CT）则在疑似甲状腺外侵犯等选择性病例中进行。手术在全身麻醉下进行，未使用喉返神经监测。对两组均采用标准的TT技术，行颈部水平切口，分离上下颈阔肌皮瓣，正中分离带状肌。在控制两侧血供后，切除双侧腺叶、峡部和锥状叶。在解剖过程中，识别并保留甲状旁腺及其血管蒂以及双侧RLN。仅在研究组中，锥状叶切除时易于辨认喉前淋巴结，并连同甲状腺峡部上缘至舌骨一并切除。沿颈总动脉前表面进行解剖，从甲状软骨水平至右侧无名动脉和左侧锁骨下动脉。下甲状旁腺从邻近的淋巴结中分离出来。RLN在甲状腺切除时暴露的区域被再次辨认。RLN从其喉部终点解剖至其在颈部的最低部位。气管旁解剖从清除颈总动脉外侧与食管内侧之间的纤维脂肪组织开始，从峡部下缘向下至无名动脉跨越气管的水平。将胸腺、上纵隔及气管旁内容物与其下方的纵隔血供以及气管前筋膜分离。将双侧中央区解剖标本与甲状腺整块切除，标记送病理评估。解剖后，双侧RLN、甲状旁腺和无名动脉清晰可见。在所有患者完成Valsalva动作后，选择性使用双极电凝或缝合止血。用可吸收连续缝线重新缝合带状肌。根据需要使用闭式负压引流。伤口关闭包括颈阔肌折叠缝合、皮内缝合及免缝胶带应用。

术后评估包括：要求所有患者报告术后住院期间的低钙血症表现（口周、手和/或足感觉异常、手足搐搦、肌肉痉挛或喘鸣）。根据患者表现的严重程度，给予出现生化或症状性低钙血症的所有患者口服或静脉钙剂和骨化三醇补充。术后出现发声困难或喘鸣的患者均接受柔性纤维喉镜检查评估。当引流量每日少于25 ml时拔除引流管。此后观察伤口有无并发症，如血清肿和血肿。如有积聚，行超声引导下穿刺抽吸。所有患者在引流管拔除或通过口服补充控制低钙血症表现后出院。首次访视安排在术后第10天以拆线，并处理任何发现的血清肿或血肿。随后，所有患者在术后头12个月内每两个月随访一次。每次访视时进行体格检查、柔性纤维喉镜检查、颈部超声检查、血清白蛋白校正钙水平检测，并根据需要检测血清甲状旁腺激素（parathormone， PTH）。术后通过柔性纤维喉镜检查评估声带运动情况。声带麻痹定义为术后单侧或双侧声带活动度较术前检查结果降低。暂时性声带麻痹定义为术后12个月内恢复正常声带活动，而永久性声带麻痹定义为术后12个月声带仍固定不动。术后最初三天每日检测一次血清白蛋白校正钙水平，后续随访时再次检测。所有患者术后6小时检测一次PTH水平，此后仅在出现HPT的随访中检测。HPT的诊断依据为术后6小时PTH水平低于10 Pg/ml并伴有生化或症状性低钙血症。生化性低钙血症定义为血清白蛋白校正钙水平低于8.5 mg/dl（正常范围：8.5–10.2 mg/dl）而无低钙血症表现；症状性低钙血症定义为同时存在低钙血症表现和低血清白蛋白校正钙水平。暂时性HPT定义为术后低钙血症在术后6个月内恢复正常水平。永久性HPT定义为术后低钙血症在术后6个月后持续存在，需要钙剂和维生素D补充。研究的主要结局是比较两组患者的手术结果，次要结局是分析与不同并发症发生相关的变量。收集两组患者的手术结果，包括手术时间、术中出血量、术后住院时间和任何并发症。分析患者、肿瘤及治疗变量与不同并发症发生的相关性。使用IBM SPSS软件包20.0版进行数据分析。连续数据以均数±标准差表示，分类变量以频数和百分比描述。分布正态性通过Kolmogorov-Smirnov检验和Shapiro-Wilk检验评估，统计显著性定义为p < 0.05。分类变量采用卡方检验分析，当超过20%的单元格期望计数小于5时，补充使用Fisher精确检验或Monte Carlo校正。正态分布的连续变量采用Student t检验，非正态分布的连续变量采用Mann-Whitney U检验。

研究共纳入70名参与者，分为两组：A组（研究组）包括35名接受TT联合pCCND的患者，其中4名失访，最终分析31名。B组（对照组）包括35名仅接受TT的患者，其中1名失访，最终分析34名。研究包括16名男性和49名女性。A组中，18名患者（58.1%）年龄小于55岁，13名（41.9%）≥55岁；B组中，23名（67.6%）<55岁，11名（32.4%）≥55岁。A组有2例、B组有1例有家族史。平均超声甲状腺体积在A组为14.90 ± 2.39 mL，B组为15.82 ± 2.52 mL。年龄分布、性别、家族史和超声甲状腺体积在两组间具有可比性，无统计学显著差异。肿瘤位置、亚型、T分期、甲状腺外侵犯（extrathyroid extension， ETE）、多灶性和血管侵犯在两组间差异不显著。A组有6例患者发生意外甲状旁腺切除，而B组无一例，两组间差异有统计学意义（P=0.009）。A组随访期为11至13个月（12.0 ± 0.82），B组为10至13个月（10.85 ± 0.86），两组间差异显著（P<0.001）。对手术和术后RAI消融的需求在两组间无显著差异。A组手术时间为3.61 ± 0.34小时，显著长于B组的2.62 ± 0.31小时（P<0.001）。A组术中出血量为174.2 ± 26.43 ml，显著多于B组的144.4 ± 25.37 ml（P<0.001），但临床意义不大。A组住院时间为3.74 ± 1.67天，显著长于B组的1.82 ± 1.62天（P<0.001）。A组中，9名患者（29%）出现暂时性HPT，包括1例发生手足搐搦；5名（16.1%）出现永久性HPT；3名（9.7%）发生暂时性声带麻痹，1名（3.2%）发生永久性声带麻痹；2名（6.5%）出现血清肿。B组中，3名患者（8.8%）出现暂时性HPT，包括1例手足搐搦；无永久性HPT病例；2名（5.9%）发生暂时性声带麻痹，1名（2.9%）发生永久性声带麻痹；7名（20.6%）出现血清肿。A组的手术时间、住院时间、暂时性和永久性HPT发生率均显著高于B组（P<0.001）。术中出血量在统计学上显著（P<0.001），但临床意义不显著。暂时性声带麻痹、永久性声带麻痹和血清肿在两组间差异不显著。回归分析显示，甲状腺外侵犯是唯一与永久性HPT显著相关的变量（p=0.021），其风险显著升高（OR=14.462）。T4肿瘤分期和血管侵犯显示出与永久性HPT和永久性声带麻痹相关的比值比升高，但无统计学显著性。

甲状腺乳头状癌是甲状腺恶性肿瘤的主要亚型，约占75-85%的病例。VI区淋巴结转移在PTC中经常被观察到。对于术前中央区存在临床明显宏观淋巴结病变的患者，应联合全甲状腺切除术进行治疗性CCND以实现充分的疾病控制。然而，pCCND在无术前可检测淋巴结受累患者中的作用仍存在争议，有待进一步研究。一些回顾性研究表明，甲状腺乳头状癌的淋巴结受累与更高的局部区域复发率相关，但对总生存率没有相应影响。实施pCCND的理论依据包括：淋巴结转移发生率高；超声和术中评估的可靠性有限，在60%的PTC病例中可能无法发现淋巴结疾病；以及在约30%的患者中，特别是当淋巴结直径超过1 cm时，RAI消融的疗效降低。然而，有研究认为CCND可能增加甲状旁腺损伤和RLN损伤等并发症风险，而在长期生存方面未提供明显优势。本研究旨在评估pCCND在甲状腺乳头状癌患者中的短期疗效。A组（研究组）患者中暂时性HPT发生率为29%（9/31），显著高于B组（对照组）的8.8%（3/34）。这一显著差异表明，添加pCCND增加了暂时性HPT的风险，可能与在中央区清扫过程中对甲状旁腺的额外操作或意外损伤有关。更值得注意的是，A组有16.1%（5/31）的患者出现永久性HPT，而B组无一例发生。这一发现凸显了pCCND相关的一个关键风险，因为永久性HPT显著影响患者的生活质量，需要终身补充钙剂和维生素D。暂时性声带麻痹在A组患者中的发生率为9.7%（3/31），B组为5.9%（2/34）。永久性声带麻痹在两组中的发生率相似：A组为3.2%（1/31），B组为2.9%（1/34）。两组间差异不显著，表明RLN损伤（暂时性和永久性声带麻痹）可能与甲状腺切除术本身的关系更密切，而非CCND的附加。回归分析显示，甲状腺外侵犯是唯一与永久性HPT显著相关的变量（p=0.021），其风险显著升高（OR=14.462）。

本研究结果与多项既往研究一致。Christopher R. McHenry等人在2014年指出，接受TT联合CCND的患者比仅接受TT的患者暂时性低钙血症发生率更高，这归因于中央区更广泛的清扫可能破坏了甲状旁腺（尤其是下甲状旁腺）的血管完整性。但CCND并未显著增加永久性术后并发症的发生率。Xing-qiang Yan等人在2021年进行的系统评价纳入了四项回顾性队列研究，共483例PTC患者。比较分析显示，pCCND组永久性甲状旁腺功能减退症的发生率显著高于未行中央区清扫组（11.4% vs. 4.5%， P = 0.04）。本研究结果也与Luigi De Napoli等人2020年的研究相符，该研究纳入169例连续患者，其中54例（A组）行TT联合pCCND，115例（B组）行TT。尽管由经验丰富的外科医生执行，但TT联合pCCND显著增加了永久性甲状旁腺功能减退症的发生率（14.8% vs. 4.3%）。Jiaxin Yang等人在2023年进行的系统评价和荟萃分析纳入了18项研究，共5346例患者。西方人群亚组分析显示，接受TT联合pCCND的患者暂时性甲状旁腺功能减退症的发生率显著高于仅接受TT的患者（24.71% vs. 13.22%）。然而，两组在永久性甲状旁腺功能减退症或暂时性和永久性RLN损伤方面无显著差异。相反，在中国亚组中，TT联合pCCND显著增加了暂时性（23.26% vs. 11.11%）和永久性（5.61% vs. 1.23%）甲状旁腺功能减退症的发生率。同样，Giordano等人2012年的一项回顾性研究纳入1087例cN0 PTC患者，按手术范围分组：仅TT（A组）、TT联合单侧CCND（B组）和TT联合双侧CCND（C组）。暂时性甲状旁腺功能减退症的发生率随中央区清扫范围的扩大而逐步升高，在A、B、C组分别为27.7%、36.1%和51.9%。此外，双侧CCND组的永久性甲状旁腺功能减退症发生率显著高于仅TT组或单侧CCND组（16.2% vs. 6.3%和7%）。Chen等人2018年分析了23项队列研究，共18376例患者，结果显示pCCND组暂时性RLN损伤、暂时性低钙血症和永久性低钙血症的发生率均显著高于未行pCCND组。Barczyński等人2013年的一项回顾性分析也显示，CCND组的暂时性低钙血症发生率（86%）显著高于仅TT组（61%），唯一的永久性甲状旁腺功能减退症病例发生在CCND组。然而，也有研究得出不同结论。Piermarco Papini等人2025年报道的一项随机研究纳入196例cN0 PTC患者，发现两组在永久性RLN麻痹、永久性低钙血症或术后血清钙水平方面无显著差异，但pCCND组的意外甲状旁腺切除率更高。Hisham Omran等人2021年、Sippel等人2020年以及Raul Alvarado等人的研究也均未发现两组在术后低钙血症或声带麻痹方面有统计学差异。Gemsenj?ger等人2003年的前瞻性研究也显示，永久性并发症仅见于接受CCND的患者。在本研究中，A组手术时间显著长于B组，这与pCCND增加手术复杂性、需要额外清扫中央区淋巴结相符合。A组住院时间也显著长于B组，这可能是多因素导致的，包括引流管管理以及监测甲状旁腺损伤所致的低钙血症等并发症的需要。这些结果与Hisham Omran等人2021年以及Rosen Dimov等人2022年的报告一致，他们均发现pCCND显著延长了手术时间和住院时间。本研究的局限性在于其为单中心研究，且样本量相对较小（A组31例，B组34例），统计功效有限，难以检测到如永久性声带麻痹等罕见结局的细微差异。此外，术中未使用神经监测和快速冰冻切片，也未进行甲状旁腺自体移植，这可能影响了术后并发症的发生率。

综上所述，在甲状腺乳头状癌的治疗中，将pCCND纳入TT，与仅行TT相比，显著增加了暂时性和永久性甲状旁腺功能减退症的风险，延长了手术时间和术后住院时间，而声带麻痹的发生率未见显著增加。基于这些手术结果，由于较高的并发症风险，尤其是甲状旁腺功能减退症，pCCND不应被常规实施。研究人员建议开展更大样本量和多中心的研究以进一步验证。