《Frontiers in Pharmacology》：Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease and heart failure with preserved ejection fraction: mechanisms and clinical implications from a heart–liver metabolic axis perspective
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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, MASLD）与射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection f
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, MASLD）与射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）是日益普遍的心脏代谢性疾病，在临床实践中常共存。越来越多的证据表明，MASLD与心力衰竭风险增加相关，新兴数据提示其与HFpEF表型存在特殊关联。这种关联得到多种共享病理生理机制的支持，包括胰岛素抵抗、脂毒性、慢性低度炎症、神经激素激活、微血管功能障碍、纤维化重塑及肠-心-肝轴调控异常，共同支持连接肝脏损伤与心脏损伤的心肝代谢轴概念。临床上，MASLD（尤其是伴随较重纤维化负荷时）可能有助于识别代谢富集型HFpEF亚组，该亚组以更严重的全身代谢紊乱和器官重塑为特征。尽管生活方式干预、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂、肠促胰素类疗法及肝脏靶向治疗已拓宽了这一重叠表型的治疗框架，但专门针对MASLD与HFpEF共存患者的前瞻性证据仍然有限。本综述总结了MASLD与HFpEF共存相关的流行病学联系、共享机制、风险分层方法及治疗策略。
1 引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，是肝硬化及其他肝脏相关并发症的重要病因。作为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）框架的更新命名，MASLD更强调代谢功能障碍在疾病发生中的核心作用，并突出其与肥胖、2型糖尿病、高血压和血脂异常等心脏代谢危险因素的密切关联。射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）日益被认为是心力衰竭的主要临床表型，其发生发展密切相关于肥胖、胰岛素抵抗、慢性低度炎症和脂肪组织功能障碍。与其他心力衰竭表型相比，HFpEF具有更高的临床异质性和更复杂的多器官代谢背景，使得早期识别和风险分层尤为困难。这些观察结果支持将MASLD与HFpEF置于同一心脏代谢框架中考虑。一项纳入近900万成年人的韩国全国性队列研究显示，按更新标准定义的MASLD与无脂肪性肝病相比，可使新发心力衰竭风险独立增加38%（HR 1.38，95% CI 1.35–1.41），并进一步提示该关联在纤维化负荷更重的人群中可能更为显著。MASLD与HFpEF还通过胰岛素抵抗、脂毒性、神经激素激活、慢性低度炎症、内皮功能障碍及肠-心-肝轴调控异常等共享机制相互作用。然而，现有多数研究平行或孤立地探讨MASLD与HFpEF，主要聚焦于选择性流行病学关联或单一机制通路，而未从心肝代谢轴框架充分审视其双向交互作用。尽管MASLD与动脉粥样硬化性心血管疾病的关联已较明确，但其对HFpEF发生发展、表型分层及临床管理的具体影响仍待阐明。本综述因此整合讨论了MASLD–HFpEF重叠的流行病学联系、共享病理生理基础、风险分层及治疗意义，特别强调其在心肝代谢轴内的双向交互作用。多数关于脂肪性肝病与心力衰竭关系的研究采用旧称NAFLD，鉴于历史NAFLD人群与当前MASLD分类存在显著重叠且临床特征与结局大体相似，本综述在引用具体研究时保留原始研究定义，整体优先使用MASLD这一术语。
2 MASLD与HFpEF
MASLD代表从单纯肝脂肪变到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction–associated steatohepatitis, MASH）、纤维化、肝硬化及肝功能失代偿的疾病谱。在此谱系中，MASH以活动性炎症和更强的进行性纤维化倾向为特征，其进展由脂毒性和氧化应激驱动，诱导肝细胞损伤、释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）并激活库普弗细胞，从而放大炎症信号，使肝脏损伤演变为更广泛的全身性代谢炎症状态。肝脏炎症和纤维化不仅与不良肝脏结局和全因死亡率增加相关，也与心脏结构和功能异常相关。现有证据表明舒张功能障碍与肝纤维化严重程度相关，而晚期肝病可能通过肝硬化性心肌病进一步损害心功能。这些观察提示MASLD谱系的进展反映了器官间串扰的广泛紊乱，而非单纯的局部肝脏损伤。因此，肝病严重程度的增加（尤其是纤维化负荷加重）可能识别出代谢失调更严重且更易累及心脏的亚组。MASLD与心脏代谢型HFpEF可理解为共享代谢应激、炎症和纤维化相关重塑的相互关联的临床表现。HFpEF通常定义为左室射血分数≥50%的心力衰竭表型，其发生发展密切相关于肥胖、胰岛素抵抗、慢性低度炎症、能量代谢异常及多器官功能障碍。在此背景下，HFpEF更应被理解为一种从代谢应激和亚临床器官重塑逐步演变的综合征，而非孤立的心脏功能异常。MASLD与HFpEF的共存因此应被视为一种更高危的状态，其特征为更强的代谢炎症和更显著的器官间交互作用，而非两种常见疾病的偶然并存。将二者置于共享的心肝代谢连续体中审视，有助于阐明其平行的进展轨迹，并为后续流行病学、机制、风险分层及治疗的讨论提供概念框架。
3 MASLD与HFpEF的流行病学联系
3.1 MASLD的心脏代谢负担
MASLD是目前全球最常见的慢性肝病之一，约影响四分之一的成年人口，且其患病率随肥胖和2型糖尿病发病率上升而持续升高，造成巨大的公共卫生负担。除肝硬化和其他不良肝脏结局外，MASLD常伴发高血压、肥胖、2型糖尿病、慢性肾病和血脂异常等心脏代谢合并症，共同构成持续的代谢紊乱和慢性炎症背景。因此，MASLD应被视为更广泛的多器官心脏代谢功能障碍的一部分，这为其与HFpEF的显著重叠提供了流行病学基础。
3.2 HFpEF中MASLD的高度共存
现有证据表明，历史上多以NAFLD报道且与当前MASLD谱系高度重叠的脂肪性肝病在心力衰竭患者中非常普遍，且在HFpEF患者中负担更重。基于影像学或无创纤维化评估的研究显示，脂肪性肝病在HFpEF中常见，其患病率可能高于普通人群，一项前瞻性HFpEF队列患病率为27%，在有腹部影像学检查的亚组中为50%。与HFrEF相比，HFpEF更多表现为由肥胖、胰岛素抵抗和慢性低度炎症驱动的心脏代谢综合征。MASLD与HFpEF的频繁共存很可能反映了共享的病理生物学基础，而非简单巧合。进一步研究显示，合并脂肪性肝病的HFpEF患者更倾向于表现为肥胖相关表型、运动能力下降及更显著的多器官代谢异常。这些观察提示HFpEF中的肝脂肪变可能是潜在代谢炎症性表型的器官层面表现，而非偶发的伴随发现。临床上，HFpEF中MASLD的高患病率可能有助于识别出代谢负担更重和炎症特征更显著的亚组。
3.3 连接MASLD与新发HFpEF相关事件的纵向证据
纵向研究进一步支持MASLD与新发心力衰竭风险增加相关，超越了其横断面共存的证据。代表性研究与主要发现汇总显示，最早线索来自γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase, GGT）等肝脏酶学指标。弗雷明汉心脏研究中，GGT水平升高与新发心力衰竭的长期风险增加相关，log转化GGT每增加1个标准差，新发心力衰竭风险增加约39%，提示肝脏来源的代谢或炎症异常可能在心力衰竭临床发病前即已存在。大型人群数据库研究随后进一步支持该关联。美国医疗保险队列中，临床诊断的脂肪性肝病与新发心力衰竭风险增加23%独立相关，且亚组分析提示该关联在HFpEF中比HFrEF更显著。基于美国全国健康与营养检查调查加权样本的研究发现，按脂肪肝指数（Fatty Liver Index, FLI）定义的脂肪性肝病与更高的心力衰竭负担和全因死亡率增加相关。尽管这些研究的暴露和结局判定特异性较低，但大样本中方向的一致性仍具参考价值。影像学为基础的研究为这一关系提供了更直接的支持。中国开滦队列中，超声定义的脂肪性肝病与新发心力衰竭风险增加约40%相关，且该风险随肝脂肪变和纤维化严重程度逐步升高。台湾大学医院的纵向研究显示，超声定义的MASLD与新发心力衰竭显著相关，约四分之三的新发心力衰竭事件归类为HFpEF，且心力衰竭风险随心脏代谢危险因素累积而并行增加。这些研究共同表明，MASLD与HFpEF的联系不仅体现在心力衰竭风险增加，还与肝病负担和代谢失调的累积程度相关。活检证实的队列进一步强化了这一关联。瑞典全国性队列中，经活检证实的脂肪性肝病患者长期新发充血性心力衰竭的风险显著高于对照组约75%，且该风险随肝脏组织学严重程度增加而进一步升高。这些结果扩展了无创研究的发现，进一步支持肝纤维化负荷可能反映更重的全身性代谢和炎症应激。汇总分析显示了类似的总体模式。一项纳入11项队列研究和超过1124万成年人的系统评价报告，脂肪性肝病与新发心力衰竭风险增加约50%相关，且在调整肥胖、糖尿病和高血压后仍稳健存在。
4 共享病理生理机制：心肝轴
MASLD与HFpEF的联系由多重相互交织的机制驱动，包括代谢失衡、慢性炎症、神经激素激活、微血管功能障碍和纤维化重塑，而非仅共享危险因素。这些肝脏与心脏之间的双向交互作用共同支持MASLD–HFpEF代表一种多器官代谢炎症性综合征的观点。
4.1 代谢失衡与脂毒性
胰岛素抵抗是连接MASLD与HFpEF的核心代谢机制。在肝脏中，胰岛素信号受损促进脂肪生成并破坏糖异生和脂质代谢的正常调节，导致肝细胞内脂质蓄积、血脂异常及极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein, VLDL）分泌增加。这些改变超出肝脏范围，反映了更广泛的全身性代谢重塑状态。胰岛素抵抗还与脂肪组织脂解增强和循环游离脂肪酸升高相关。过量脂质输送到心肌可诱发脂毒性损伤、线粒体功能障碍和钙稳态紊乱，从而促进间质重塑和舒张顺应性受损。胰岛素信号正常有助于维持平衡的心肌底物利用。在胰岛素抵抗状态下，心肌葡萄糖摄取和氧化下降，迫使心脏更依赖脂肪酸氧化。随时间推移，这种代谢转换降低能量效率，增加氧化应激并促进心肌僵硬度增加。此外，PI3K/Akt通路受损和一氧化氮生物利用度降低可能进一步损害微血管内皮并加速心脏重塑。因此，胰岛素抵抗通过脂毒性、能量代谢改变和微血管损伤，为MASLD与HFpEF提供了关键的机制联系。
4.2 慢性低度炎症与脂肪因子失衡
与主要由容量超负荷驱动的心力衰竭综合征不同，HFpEF更常见于肥胖、糖尿病及相关代谢紊乱背景下，并以持续性低度炎症为特征。在此背景下，内脏脂肪组织不仅是被动的能量储存库，更是炎症信号的重要放大器。脂肪细胞肥大常伴随局部缺氧、细胞应激和炎症细胞浸润，促进肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和白介素-6（interleukin-6, IL-6）等促炎介质释放。在MASLD中，内脏脂肪功能障碍与肝脏炎症相互强化，形成持续的脂肪-肝脏炎症环路。氧化应激增加恶化胰岛素抵抗，还可能扰乱凝血和纤溶平衡，从而进一步放大动脉粥样硬化和心力衰竭风险。心外膜脂肪组织因紧邻心肌和冠状微血管，可能通过旁分泌信号进一步影响心肌间质和微血管环境。这些组织共同促成MASLD与HFpEF共享的代谢性炎症环境，从而促进舒张功能障碍和心脏重塑。
4.3 神经激素激活与血管功能障碍
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin–angiotensin–aldosterone system, RAAS）和交感神经系统的持续激活是MASLD与HFpEF中另一共享的放大机制。在代谢功能障碍背景下，RAAS上调促进血管收缩、钠水潴留和血压升高，从而增加心脏前负荷和后负荷。MASLD与心力衰竭在交感调节层面也存在显著机制重叠。慢性交感神经过度激活是代谢综合征的标志，并可能通过增加肝葡萄糖输出、抑制胰岛素分泌、减少外周葡萄糖摄取和促进脂解进一步加重代谢功能障碍，驱动MASLD进展。内皮功能障碍为这些过程提供了重要的机制纽带。代谢紊乱和氧化应激可抑制内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）活性并降低一氧化氮生物利用度，从而促进血管收缩、炎症激活和微血管灌注异常。TNF-α和IL-6等炎症介质可能通过NF-κB和MAPK信号通路进一步加剧内皮炎症，加速微血管损伤。在此背景下，动脉僵硬和高血压增加左心室后负荷，促进向心性重塑并降低心室顺应性。心室-动脉耦联受损还限制心脏在运动时满足氧需求的能力，从而导致运动耐量下降。在HFpEF中，这种代谢性炎症的微血管和血流动力学失衡状态是舒张功能障碍和功能受限的关键驱动因素。
4.4 纤维化与器官重塑
在MASLD–HFpEF心肝轴内，纤维化不仅是局限于单一器官的病变，更是持续性代谢应激和炎症失衡共享的结构后果。尽管肝脏与心脏功能不同，但在慢性损伤条件下，两器官均可发生微血管内皮损伤、先天免疫激活和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）过度沉积，最终导致组织顺应性降低和器官僵硬。因此，纤维化可视为连接MASLD进展与HFpEF表型的重要共同终末通路。在肝脏中，肝星状细胞（hepatic stellate cells, HSCs）活化是纤维生成的核心。脂毒性、氧化应激和炎症介质促进其向肌成纤维样表型转化，并通过TGF-β/Smad等信号通路刺激胶原和其他ECM沉积。促炎性巨噬细胞和受损肝细胞释放的细胞因子进一步放大炎症和促纤维化反应，而ECM沉积与降解失衡驱动进行性纤维化。在心脏中，HFpEF同样以间质重塑和舒张顺应性受损为特征。冠状动脉微血管内皮炎症降低NO–cGMP–PKG信号传导，从而促进成纤维细胞活化和胶原沉积。随着间质胶原累积，基质交联增加且毛细血管密度下降，导致心肌被动僵硬度增加和左心室顺应性降低，共同构成舒张功能障碍的结构基础。临床研究日益提示肝纤维化负荷与HFpEF相关的结构和功能异常密切相关。纤维化严重程度越高，舒张功能障碍、左心房扩大和心脏重塑越显著。近期证据进一步提示，即使在调整传统心血管危险因素后，肝脏代谢异常仍与向心性左心室重塑和舒张末期容积减少相关。这些发现表明肝纤维化不仅是MASLD严重程度的标志，也可能反映更重的心脏重塑负担。反之，MASLD相关慢性炎症可能通过循环介质改变心肌间质环境，而心功能受损导致的低灌注和静脉淤血可能进一步加重肝纤维化。因此，肝脏和心脏的纤维化更应被理解为相互促进的过程，而非两个独立事件。
4.5 肠-心-肝轴与微生物菌群失调
肠道微生物菌群失调作为连接MASLD与HFpEF的补充机制受到日益关注。生理条件下，肠-肝轴有助于维持代谢稳态和免疫平衡。在MASLD中，肠屏障破坏使脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）等内毒素进入门静脉循环，激活肝脏免疫反应，促进TNF-α、IL-6和TGF-β等炎症和促纤维化介质释放，从而加剧肝脏炎症和纤维化。MASLD还常伴随微生物代谢产物谱改变，表现为短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）减少和氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO）增加。这些变化与胰岛素抵抗和肝脏代谢功能障碍相关，也可能促成内皮功能障碍、血管张力异常和心肌重塑，从而可能增加HFpEF风险。在HFpEF患者中，静脉淤血和低度全身性炎症可能继发性损害肠屏障完整性，增加通透性和肠道来源的内毒素易位入体循环，触发心肌炎症级联和纤维化。因此，肠-心-肝轴应被视为代谢失衡、炎症和器官重塑的持续放大器，而非孤立的辅助机制。
5 临床识别与风险分层
5.1 从心血管风险到基于肝脏的表型细化
HFpEF具有显著的临床异质性，传统心血管危险因素单独往往不足以识别代谢炎症和器官重塑负担更重的个体。在此背景下，MASLD不仅应被视为一种常见合并症，更应被视为全身性心脏代谢应激和HFpEF易感性的潜在器官层面标志。对于有心血管疾病或提示HFpEF高风险特征的个体，常规识别MASLD和以纤维化为导向的肝脏评估可能有助于细化表型分型与风险分层。在此背景下，纤维化-4指数（Fibrosis-4 index, FIB-4）可作为简便易行的一线筛查工具。其对进展期肝纤维化具有高阴性预测值，并与不良心血管结局相关。采用常用截断值，FIB-4<1.3通常提示进展期肝纤维化可能性低；1.3–2.67之间应进行二线无创纤维化评估；>2.67提示进展期肝纤维化可能性较高，支持专科转诊。由于年龄影响FIB-4性能，老年人应考虑年龄校正的低风险阈值。经FIB-4判定为中高危的患者应接受肝脏弹性成像或其他无创纤维化评估工具的进一步评估，必要时转诊至肝病专科。从HFpEF风险分层角度看，肝纤维化负荷可能不仅反映肝病严重程度，还反映更广泛的全身性代谢炎症和器官重塑负担。在高心血管风险个体中识别MASLD（尤其是纤维化富集型MASLD）可能有助于更早识别易发生HFpEF的代谢炎症性亚组。
5.2 从MASLD到心血管和HFpEF风险识别
反之，对于确诊MASLD的患者，系统性评估心血管疾病和心力衰竭风险也具有重要临床意义。美国心脏协会近期推出的PREVENT（Predicting Risk of Cardiovascular Disease Events）风险评分将心力衰竭作为独立结局纳入，可为该人群的心血管和心力衰竭风险估计提供实用框架。心力衰竭相关风险模型包含的变量（如体重指数、糖尿病和肾功能）与MASLD的心脏代谢背景高度重叠，并与超声心动图检测到的亚临床心脏重塑模式基本一致。尽管这些工具并非专为MASLD患者开发，但其变量构成提示其可能有助于识别需要更密切心脏评估的个体。合并肥胖、2型糖尿病、高血压、慢性肾病或肝纤维化可能性较高的MASLD患者可能代表更高危亚组，应更系统地评估心血管和心力衰竭风险。在这些个体中，整合心脏代谢风险特征与超声心动图评估可能有助于在临床显性心力衰竭出现之前检测到亚临床心脏重塑、充盈压升高或其他早期HFpEF相关特征。鉴于MASLD在心脏代谢HFpEF患者中患病率较高且两种疾病常在晚期才被识别，对此类个体常规识别MASLD可改善整体风险评估。尽管近期综述提出了心脏代谢心肝疾病的整合诊断方法，但目前仍缺乏更具体的临床指导，说明如何将MASLD相关纤维化负荷纳入HFpEF导向的风险富集和早期识别。现行心力衰竭和MASLD相关指南对双向识别和协调风险分层的明确推荐有限。未来努力将纤维化评估与心血管风险模型、超声心动图评估和多维临床特征整合，可能有助于更早识别高危个体，并为预防性干预和多学科管理提供更坚实的基础。
6 治疗策略与临床管理
MASLD–HFpEF的管理应超越单器官策略，纳入针对共享病理生理机制的干预措施。当前策略主要包括生活方式干预和减重、对心力衰竭和代谢功能障碍均有获益的系统性药物治疗，以及以resmetirom为代表的肝脏特异性疾病修饰治疗。对于血管功能障碍、纤维化或心脏代谢合并症负担较重的个体，还可考虑加用非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists, MRAs）、RAAS通路抑制剂及其他代谢导向药物作为辅助治疗。
6.1 生活方式干预与体重管理
生活方式干预是MASLD和HFpEF管理的基础，并支撑其他治疗策略。饮食调整、运动训练和减重可改善血压、血管功能和胰岛素敏感性，同时减少肝脏脂肪蓄积和总体心脏代谢负担。在MASLD中，持续减重可改善肝脏胰岛素抵抗、脂肪变和炎症活动度。若减重幅度较大且长期维持，纤维化也可能改善。在HFpEF中，肥胖与疾病风险密切相关，而减重可降低血流动力学负担、改善炎症状态并提高运动耐量。在饮食干预中，地中海饮食是MASLD管理中最具代表性且被广泛推荐的模式，最新EASL、EASD和EASO联合指南因其对肝脏代谢和炎症的有益作用将其列为生活方式干预的重要组成部分。植物性饮食模式也与更好的血糖控制、改善的血压和更低的心力衰竭风险相关。DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）饮食在血压控制方面有充分证据，并被证明可改善舒张功能和动脉功能。在MASLD患者中，其显示出改善脂肪变、肝酶水平和纤维化相关指标的潜力。因此，饮食优化不仅可能影响肝脏相关结局，也可能影响与HFpEF相关的代谢和血流动力学负担。饮食与运动的联合干预通常优于任一单一策略。近期荟萃分析显示，在MASLD患者中，综合生活方式干预在改善肝酶水平和胰岛素敏感性方面优于单一成分策略。对于无法通过生活方式措施实现有意义减重的重度肥胖患者，可考虑将减肥手术作为强化治疗选择。研究显示减肥手术可改善MASLD的脂肪变、炎症和纤维化，同时改善2型糖尿病、高血压和血脂异常等心脏代谢合并症。大幅减重还与逆转心脏重塑、左心房大小和左心室质量指数减小及舒张功能改善相关。因此，生活方式干预应被视为MASLD–HFpEF管理的基础组成部分，而非纯粹的辅助措施。其主要价值在于同时靶向多余体重、胰岛素抵抗、炎症和血流动力学负荷等多个关键通路。
6.2 SGLT2抑制剂
SGLT2抑制剂目前是MASLD–HFpEF重叠最具临床可行性的系统性治疗选择之一。尽管最初开发为降糖药，但其在心力衰竭中的获益已在多项心血管结局试验中确立。除减轻容量负荷和改善血糖控制外，SGLT2抑制剂还可能通过改善心肌能量利用、减轻炎症和纤维化相关反应及改善冠状动脉微血管内皮功能等多种机制影响HFpEF病理生理学。两项里程碑试验确立了SGLT2抑制剂在HFpEF中的地位。EMPEROR-Preserved研究中，恩格列净降低了心血管死亡或首次因心力衰竭住院的风险。DELIVER研究随后显示达格列净可类似地降低心血管死亡或心力衰竭恶化的风险。因此，SGLT2抑制剂是目前支持改善HFpEF临床结局的最强有力疗法之一。在肝脏方面，SGLT2抑制剂在MASLD中的潜在获益最早主要在合并2型糖尿病患者中观察到。随机研究和荟萃分析显示，这类药物可减少肝脏脂肪含量并改善肝酶水平，其机制可能涉及抑制de novo脂肪生成、增强脂肪酸β-氧化和改善胰岛素抵抗。然而，支持MASH组织学缓解或直接抗纤维化作用的临床证据仍有限。总体而言，SGLT2抑制剂的价值在于能够同时应对心力衰竭结局和更广泛的代谢功能障碍。2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭指南将SGLT2抑制剂列为HFpEF的IIa类推荐，现有证据进一步提示其可能改善生活质量和运动耐量。此外，SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂的联合治疗可能在体重、血糖控制和血压方面提供附加获益，为MASLD相关HFpEF的综合代谢干预提供潜在策略。因此，对于合并MASLD相关代谢异常的HFpEF患者，SGLT2抑制剂是目前临床支持最强的一类系统性治疗选择。
6.3 肠促胰素类疗法
靶向肠促胰素通路的疗法正日益被纳入代谢病治疗。无论是单靶点GLP-1受体激动剂、双靶点GLP-1/GIP受体激动剂，还是处于更早期阶段的三靶点激动剂，这些药物均具有作用于肥胖、胰岛素抵抗、内脏脂肪增多和慢性低度炎症等上游驱动因素的共同能力，使其在MASLD和HFpEF中的潜在作用备受关注。在目前可用药物中，GLP-1受体激动剂研究最为广泛。STEP-HFpEF研究中，2.4 mg司美格鲁肽显著改善了肥胖相关HFpEF患者的症状、身体限制和运动功能，同时带来显著的体重减轻。STEP-HFpEF DM进一步显示这些获益延伸至合并2型糖尿病的肥胖HFpEF患者。在肝脏方面，司美格鲁肽已被证明可提高MASH缓解率，尽管其对纤维化改善的作用似乎更有限。双受体激动剂进一步拓展了此治疗路径。SUMMIT试验中，替尔泊肽降低了肥胖相关HFpEF患者心血管死亡或心力衰竭恶化的复合风险，并改善了健康状况。替尔泊肽、survodutide和efinopegdutide等双肠促胰素类药物也在MASH相关代谢异常、肝脏脂肪含量和组织学缓解方面显示出良好前景。相比之下，
