《Journal of the American Academy of Dermatology》：Future directions in atopic dermatitis
编辑推荐：
特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是全球范围内最常见且疾病负担最重的炎症性皮肤病。尽管过去十年间，学界在疾病流行病学、发病机制及治疗学领域取得了显著的新认知，但该领域仍面临重大挑战。本文旨在明确当前存在的突出难题，并展望有望解决这些问题的
特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是全球范围内最常见且疾病负担最重的炎症性皮肤病。尽管过去十年间，学界在疾病流行病学、发病机制及治疗学领域取得了显著的新认知，但该领域仍面临重大挑战。本文旨在明确当前存在的突出难题，并展望有望解决这些问题的新兴创新方向。
特应性皮炎的未来研究方向
特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）作为全球患病率最高、疾病负担最沉重的炎症性皮肤病，自2017年以来治疗手段的快速扩充虽已深刻改变了患者及照护者的生活，但其复杂的疾病本质仍要求研究者在生物学机制、预防策略、疾病修饰、特殊人群护理及全球药物可及性等多个维度持续深耕。本文基于当前研究缺口，系统性地梳理了未来推动该领域发展的关键方向。
预防策略（Prevention of AD）
鉴于AD在儿童群体中的高患病率，实现疾病预防而非仅依赖治疗始终是核心目标。然而，现有预防性干预措施的循证医学证据尚不充分。随机对照试验显示，润肤剂预防策略的效果存在异质性；益生菌、益生元及合生元的疗效因研究设计、受试人群、菌株特异性及剂量差异而结果不一，证据确定性低；维生素D补充、营养干预及过敏原回避等措施的证据等级同样有限。未来的突破依赖于临床试验设计与报告的标准化，需明确界定高风险与低风险婴儿等特定队列，并建立长期随访体系。基于高质量随机对照试验验证的有效预防策略，还需转化为可大规模推广的公共卫生方案，精准覆盖高危人群。
共病修饰（Comorbidity modification）
儿童AD管理的未来关键在于修饰疾病及相关共病造成的累积全生命周期损伤。AD与哮喘、过敏性鼻炎等特应性共病，以及疱疹性湿疹、脓疱疮、骨髓炎等皮肤及器官感染的关联已获确证。近年研究进一步揭示，AD患者罹患神经精神障碍、自身免疫性疾病、眼部病变、心血管疾病、骨健康异常乃至皮肤淋巴瘤等恶性肿瘤的风险亦显著升高。随着对共享病理生理机制的深入理解，AD的先进疗法已显示出对多种相关共病的疗效：例如白细胞介素（Interleukin, IL）-4Rα拮抗剂度普利尤单抗（dupilumab）已获批用于治疗中重度AD及关键的辅助性T细胞2（Th2）介导共病（哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性粒细胞性食管炎）；Janus激酶（Janus Associated Kinase, JAK）抑制剂亦获批用于炎症性关节病、炎症性肠病及斑秃的治疗。尽管早期应用先进疗法有望修饰共病进程或减轻终身疾病活动度的直觉合理，但该假说仍需大规模研究证实。
实现更深层次的治疗效果（Achieving deeper therapeutic efficacy in AD）
2017年至今，7种针对中重度AD的系统治疗药物（4种生物制剂、3种小分子药物）相继获批，彰显了领域的飞速进展。但在3期临床试验中，各药物达到湿疹面积和严重程度指数改善75%（EASI-75）的受试者绝对比例差异显著（每日30mg乌帕替尼[upadacitinib]为72.3%，每2周300mg tralokinumab为29.2%），且相当比例的受试者表现为部分应答或无应答，这一比例远高于银屑病。虽然缺乏头对头比较，但两种疾病3期试验中研究者总体评估（Investigator’s Global Assessment, IGA）评分达到皮损清除或几乎清除（0/1分）的比例差异直观地反映了这一差距。
当前的药物研发管线正致力于填补上述空白：一方面在已确立的药效学机制上深化（如IL-4Rα抑制），另一方面靶向IL-13Rα1、IL-22及OX40-OX40L等新型分子通路。多个已证实致病作用的分子靶点为先进药物剂型开发铺平了道路，包括双特异性或多特异性抗体、单价或多价纳米抗体（Nanobodies）。此类策略有望提升疗效、延长给药间隔并增强依从性，从而降低治疗负担。将潜在协同的单克隆抗体联合配方也是极具前景的方向，可能在成本与疗效上优于多特异性分子。所有多价策略均需在维持良好安全性特征的前提下，证明其疗效优于已确立的单克隆抗体。此外，长效半衰期抗体已进入高级临床开发阶段，有望大幅降低AD患者的给药频率。其他待深入研究领域包括：难治性病例的超说明书联合疗法的机制探索，以及基于登记研究的真实世界纵向安全性与疗效监测。
非JAK抑制剂的新型口服疗法（Novel oral therapies, other than JAK inhibitors）
除JAK抑制剂外，口服磷酸二酯酶4 B/D抑制剂orismilast在2b期试验中显示出优于安慰剂的疗效（第16周IGA 0/1分达成率更高），且不良事件特征与该类药物一致。STAT6抑制剂/降解剂等早期药物研发亦在推进中，进一步拓宽了口服药物的研发管线。
超越外用糖皮质激素的局部疗法（Topical therapies beyond topical glucocorticoids）
传统局部疗法（糖皮质激素及钙调神经磷酸酶抑制剂）面临依从性差、局部不良反应及患者顾虑等挑战，凸显了开发具有独特安全性与疗效特征的替代药物的必要性。一个关键的治疗缺口在于处理高影响部位（如重症手部湿疹）的局限性难治性AD。基于系统水平的分子机制洞察，多种药物的局部剂型已获批，包括鲁索替尼（ruxolitinib，JAK1/2抑制剂）、delgocitinib（泛JAK抑制剂）、克立硼罗（crisaborole）及罗氟司特（roflumilast，磷酸二酯酶4抑制剂），其在轻中度AD管理中显示出优于安慰剂的疗效。本维莫德（tapinarof）则通过靶向芳烃受体发挥作用，尚无机制类似的系统治疗药物。然而，高昂的费用严重阻碍了这些药物在全球范围内的广泛应用，改善非类固醇外用疗法的全球可及性是患者与医疗提供者面临的重大挑战。
疾病修饰（Disease modification）
治疗创新的核心益处之一在于推动了对疾病控制与转归的概念重构。AD常被视为一种被急性复发打断的慢性病，需采取反应性治疗。但对于发作频繁、不可预测且严重影响生活质量的患者而言，这种模式并不适用。OX40/OX-40L通路的试验证据表明，停药后疗效可持续。在amlitelimab的2b期试验中，第24周达到EASI-75且IGA 0/1分的受试者停药后，57%在第52周仍维持IGA 0/1分，61.5%维持EASI-75。调节OX40–OX40L通路有望延长给药间隔，并实现无药且无症状的持续期。聚焦于调节性T细胞的疗法rezpegaldesleukin亦可能具备类似的疾病修饰潜力。个体化治疗应支持患者定义的疾病活动状态，结合患者偏好与客观临床评估，在疗效、安全性与治疗负担间谨慎平衡，以实现个体化的缓解目标。
不同全球环境下的治疗挑战（Therapeutic challenges across diverse global settings）
改善AD预后不仅需要更优的治疗手段，更需要公平的医疗资源可及性及以患者为中心的护理。诸多治疗“灰色地带”仍缺乏循证指南与充足选择，如妊娠期患者，或伴有活动性内脏恶性肿瘤、HIV感染及显著免疫抑制等基础系统性疾病的患者。近期数据支持妊娠期使用度普利尤单抗的安全性（胎儿与母体不良事件发生率与未治疗队列相似），且有倾向性匹配队列研究表明其可能降低早产风险。
在深肤色表型人群中，疾病的识别不足可能延续护理障碍，强调了加强初级保健临床诊疗技能的重要性。在世界银行定义的1至2级（中低收入）国家，高昂的药价、政府报销计划的缺失及专科医疗资源的匮乏是导致疾病慢性化及重症AD流行率上升的关键因素。应对此类环境下的疾病负担需要创新性解决方案，结合社区合作及对国际最佳实践的本土化改造。例如，国际特应性皮炎学会与世界卫生组织（WHO）的合作，旨在将AD护理纳入撒哈拉以南非洲的被忽视热带病框架，通过建立社区卫生保健工作者能力，并成功推动润肤剂列入WHO基本药物清单，即为典范。
综上所述，AD影响全球约2.04亿人，未来研究挑战纷繁复杂，但也正因多学科领域的深入洞察而充满希望，这些进展将为临床及社区中的患者与照护者带来切实获益。
