《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Methionine, Homocysteine, and Methylation Levels Predict Cognitive Decline in Alzheimer's Disease
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研究人员从阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）数据库中选取了191名阿尔茨海默病（AD）患者和200名认知正常（CN）个体。收集了人口统计学、临床和代谢数据，包括简易精神状态检查量表（MMSE）评分和白质高信号（WMH）体积。并对104名AD患者评估了为期1年
研究人员从阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）数据库中选取了191名阿尔茨海默病（AD）患者和200名认知正常（CN）个体。收集了人口统计学、临床和代谢数据，包括简易精神状态检查量表（MMSE）评分和白质高信号（WMH）体积。并对104名AD患者评估了为期1年的纵向认知变化。结果表明，与CN受试者相比，AD患者的MMSE评分、海马体积、总脑体积、甲硫氨酸水平和甲基化水平显著降低，而同型半胱氨酸水平和WMH体积显著升高。逻辑回归和相关性分析显示，同型半胱氨酸、甲硫氨酸和甲基化水平与AD患者的认知功能显著相关，但在CN受试者中则无此关联。AD患者中升高的同型半胱氨酸水平与较低的MMSE评分、较高的WMH体积、较低的维生素B12水平和较大的年龄相关。类似地，低甲硫氨酸和低甲基化水平与更严重的认知障碍和脑萎缩相关。纵向分析表明，与生物标志物特征更佳的AD患者相比，具有低甲硫氨酸、高同型半胱氨酸或低甲基化水平的AD患者在1年内的认知衰退程度更为显著。研究人员的发现强调了同型半胱氨酸、甲硫氨酸和甲基化水平与AD患者认知衰退之间的显著关联。这些结果提示，代谢和表观遗传改变可能参与AD进展，并可能作为AD的潜在生物标志物或治疗靶点。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是导致痴呆的最常见慢性进行性神经退行性疾病，以认知功能损害和精神行为症状为主要特征。尽管对其病理生理学进行了广泛研究，但AD认知功能衰退的确切机制仍不完全清楚。新兴证据表明，代谢因素，包括甲硫氨酸、同型半胱氨酸和DNA甲基化，可能在AD的发生和发展中起着关键作用。同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，因其可能诱导血管损伤和促进氧化应激而被认为与神经退行性变有关。同型半胱氨酸水平升高与认知衰退和痴呆风险增加相关。相反，甲硫氨酸作为S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）的前体，参与一碳代谢和对维持神经元完整性至关重要的甲基化反应。改变的甲基化水平可以影响基因表达和表观遗传调控，可能促进AD的发病。维生素B12是甲硫氨酸循环中的关键辅因子，在维持低同型半胱氨酸水平和支持甲基化反应中起着至关重要的作用。维生素B12缺乏可导致同型半胱氨酸升高和甲基化能力受损，可能加速AD的认知衰退。尽管已初步证实维生素B12代谢途径代谢物与AD的关联，但现有发现仍不一致。此外，以往研究主要关注单一代谢标志物（如同型半胱氨酸）的孤立分析，而对多个关键代谢物的综合分析仍显不足。并且，大多数研究基于横断面设计，难以揭示代谢因素与认知衰退之间的动态关系。为解决这些差距，本研究基于ADNI，旨在观察不同认知阶段人群中维生素B12代谢途径相关代谢物的分布特征，系统性地探索它们与AD患者认知功能的具体关联，并利用纵向随访数据评估这些代谢因素对AD患者认知衰退的影响。
研究人员开展的研究主要基于ADNI数据库，该数据库是一个纵向、多中心、观察性研究。研究纳入391名受试者，其中AD组191名，CN组200名。主要技术方法包括：使用经验证的酶免疫分析法测量血浆总同型半胱氨酸水平；通过西门子ADVIA Centaur XP自动分析仪免疫分析法检测维生素B12水平；采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）法测定甲硫氨酸水平；并计算甲硫氨酸/同型半胱氨酸（Met/Hcy）比值作为甲基化潜力的替代指标。认知评估使用MMSE量表。白质高信号（WMH）体积通过基于磁共振成像（MRI）的马尔可夫随机场（MRF）方法进行测量。统计分析包括独立样本t检验、曼-惠特尼U检验、卡方检验、皮尔逊/斯皮尔曼相关分析和二元逻辑回归分析。样本队列来源于ADNI公开数据库。
研究结果部分包括以下小标题：
3.1 人口统计学和临床特征：比较AD组和CN组，发现两组在年龄、性别、心血管疾病、糖尿病、吸烟和维生素B12水平方面无显著差异。但AD组的MMSE评分、海马体积、总脑体积、甲硫氨酸水平和甲基化水平显著更低，而同型半胱氨酸水平和WMH体积显著更高。此外，AD组载脂蛋白E ε4（APOE4）等位基因携带者比例更高，受教育年限更少。
3.2 认知功能与AD患者同型半胱氨酸、甲硫氨酸和甲基化水平的关联：在调整年龄、教育等混杂因素后，逻辑回归分析显示甲硫氨酸、甲基化和同型半胱氨酸水平与AD显著相关。相关性分析表明，AD患者的同型半胱氨酸水平与WMH体积、年龄呈正相关，与血清维生素B12水平呈负相关；WMH体积与MMSE评分呈负相关。这些关联在CN患者中未发现。根据代谢物中位数分组后，高同型半胱氨酸组AD患者MMSE评分更低、年龄更大、维生素B12水平更低、WMH体积更大；低甲硫氨酸组MMSE评分更低、女性比例更高、年龄更大、脑萎缩更严重；低甲基化组MMSE评分更低、年龄更大、维生素B12水平更低、WMH体积更大。维生素B12水平与同型半胱氨酸和甲基化水平独立相关。
3.3 甲硫氨酸、同型半胱氨酸和甲基化水平对AD患者认知衰退的纵向影响：对104名AD患者的纵向分析显示，与基线特征更佳的患者相比，低甲硫氨酸组、高同型半胱氨酸组和低甲基化组AD患者的基线MMSE评分、1年后MMSE评分以及MMSE评分变化量（ΔMMSE）均显著下降更多，表明这些不利的代谢特征与更快的认知衰退相关。
讨论部分总结如下：研究人员的发现表明同型半胱氨酸、甲硫氨酸和甲基化水平的紊乱可能与AD的病理生理和进展有关。升高的同型半胱氨酸作为神经毒性因子，可促进氧化应激、内皮功能障碍和血脑屏障破坏，加速神经退行性过程，其与WMH体积的正相关支持了它与脑血管损伤的联系。甲硫氨酸作为SAM前体，在DNA甲基化和表观遗传调控的甲基基团供给中起核心作用，其水平和甲基化水平降低可能损害DNA甲基化模式，影响神经元功能和可塑性相关基因的表达。纵向分析揭示基线时这些代谢特征不良与更快的认知衰退独立相关，提示它们可能加速疾病进展。维生素B12作为关键辅因子，其水平与同型半胱氨酸呈负相关，与甲基化水平呈正相关，支持其通过调节甲硫氨酸循环和甲基化代谢间接发挥作用。这些关联在CN个体中不显著，表明这些代谢紊乱可能仅在神经退行性变背景下才具有临床意义。研究局限性包括样本量和随访期有限、观察性研究的残余混杂、测量全局甲基化而非特定位点变化以及主要横断面设计限制了因果推断。
研究结论部分翻译如下：总而言之，本研究表明升高的同型半胱氨酸水平和降低的甲硫氨酸及甲基化水平与AD患者更差的认知表现和加速的认知衰退相关。这些发现强调了代谢因素在AD病理生理中的重要性，并指出了潜在的干预途径，包括降低同型半胱氨酸的策略以及通过饮食或药理学方法提供甲基化支持。未来需要进行纵向和机制研究以阐明这些代谢改变在AD进展中的精确作用，并评估其作为治疗靶点的潜力。
