在基于患者来源的KRASG12D突变结直肠癌模型中，双KRASG12D–EGFR阻断疗法与三联疗法的疗效比较

《Cell Death & Disease》：Efficacy of dual KRASG12D–EGFR blockade versus triple combinations in patient-derived models of KRASG12D-mutant colorectal cancer

　　

摘要

KRAS^G12D 是结直肠癌（CRC）中最常见且最难治疗的突变之一。选择性 KRAS^G12D 抑制剂的出现为治疗带来了新的机会，但临床前证据表明，单药治疗的疗效受到信号反馈和通路冗余性的限制，这凸显了合理联合用药策略的必要性。我们系统评估了 KRAS^G12D 抑制剂 MRTX1133 与西妥昔单抗（EGFR 抑制剂）、阿普利西布（PI3Kα 抑制剂）或曲美替尼（MEK 抑制剂）联合使用的单药、双药及三药方案在患者来源的肿瘤模型（tumoroids）和转移性 CRC 的异种移植模型（PDXs）中的生化、生物学和治疗效果。MRTX1133 在 KRAS^G12D 突变的肿瘤模型中表现出针对该突变的特异性活性。MRTX1133 与西妥昔单抗联合使用可几乎完全阻断 MAPK 和 PI3K-AKT 信号通路，而添加阿普利西布或曲美替尼后仅能带来轻微的额外抑制效果。在 PDX 模型中，三药联合方案并未比 MRTX1133 与西妥昔单抗联合使用带来更显著的生存优势。同样，曲美替尼与西妥昔单抗的双药治疗也与三药方案效果相当，这表明在同时靶向 EGFR 时，直接抑制 KRAS 与下游 MEK 通路之间存在功能冗余。在非 KRAS^G12D 突变的模型中，MRTX1133 与西妥昔单抗联合使用可适度降低 KRAS 通路活性并略微延缓肿瘤生长，这可能与“泄漏效应”有关。总体而言，我们的研究结果表明，在临床相关的 CRC 模型中，双药联合抑制 KRAS^G12D 和 EGFR 能实现最大的通路抑制效果和治疗效果，而更复杂的三药联合方案并未显示出明显优势。这项研究建议优先选择 KRAS-EGFR 联合靶向治疗，而非可能增加毒性的多药联合方案，并为将 KRAS^G12D 抑制剂与西妥昔单抗作为未来针对 KRAS^G12D 突变 CRC 的临床试验的核心治疗方案提供了有力依据。