《Clinical and Translational Science》：Repurposing Purine Analog Antivirals to Modulate Serum Uric Acid: Evidence From Real-World Data
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黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂仍然是高尿酸血症的标准药物疗法。然而，嘌呤降解通路的其他酶组成可能也参与尿酸的合成。鸟嘌呤脱氨酶（GD）催化鸟嘌呤转化为黄嘌呤，为下游XO的氧化提供底物。环昔洛韦类抗病毒药物（阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦）是鸟嘌呤核苷类似物，它们可作
黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂仍然是高尿酸血症的标准药物疗法。然而，嘌呤降解通路的其他酶组成可能也参与尿酸的合成。鸟嘌呤脱氨酶（GD）催化鸟嘌呤转化为黄嘌呤，为下游XO的氧化提供底物。环昔洛韦类抗病毒药物（阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦）是鸟嘌呤核苷类似物，它们可作为GD的替代底物，并可能通过底物水平相互作用影响尿酸盐的产生。研究人员利用两个独立的真实世界数据来源进行了回顾性分析：包含实验室数据链接的Merative MarketScan研究数据库和美国退伍军人健康管理局。研究人员将暴露于环昔洛韦抗病毒药物的患者与未经治疗的单纯疱疹病毒（HSV）感染对照组进行了比较。主要结局是索引日后约1年测量的血清尿酸（sUA）。研究采用多变量线性回归和逆概率加权（IPTW）来估计调整后的随访sUA差异。在MarketScan队列中，关联在基线sUA升高（≥?6.8?mg/dL）的患者中最为显著，逆概率加权分析显示调整后的差异为?0.87?mg/dL（95%?CI：?1.59 至 ?0.14；p?=?0.02）。在退伍军人健康管理局队列中，环昔洛韦治疗与调整后的差异?0.87?mg/dL相关（95%?CI：?1.43 至 ?0.30；p?=?0.003）。在两个独立的真实世界人群中，环昔洛韦抗病毒药物暴露与血清尿酸的轻度降低相关。需要进一步的机制和前瞻性研究以阐明GD及相关通路成分在尿酸盐调节中的作用。
本研究发表于《Clinical and Translational Science》。高尿酸血症和痛风源于尿酸盐的产生过多和/或清除受损，反映了人类嘌呤代谢的失调。黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂仍然是降低尿酸盐药物疗法的基石，能有效降低血清尿酸（sUA）浓度和痛风发作风险。然而，XO代表了嘌呤降解的终端步骤，控制底物可用性的上游酶过程可能为调节尿酸盐产生提供互补或替代的治疗靶点。腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA中的嘌呤，这些核酸的分解提供了绝大部分嘌呤，当过量时会导致尿酸（尿酸盐），即哺乳动物中嘌呤的最终产物。鸟嘌呤脱氨酶（GD），也称为cypin，催化鸟嘌呤脱氨生成黄嘌呤，从而为后续XO的氧化提供底物来源之一。有趣的是，来自黄嘌呤尿症（一种遗传性XO缺乏症）患者的证据表明，相对于次黄嘌呤，循环中黄嘌呤浓度显著升高，这表明在生理条件下，鸟嘌呤脱氨可能是黄嘌呤的主要上游来源，而非通过次黄嘌呤/黄嘌呤分解途径的腺嘌呤或其他次要嘌呤途径。阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦（以下统称为环昔洛韦）是广泛用于治疗疱疹病毒感染的鸟嘌呤核苷类似物。生化研究已证明，鸟嘌呤类似物能与鸟嘌呤脱氨酶（GD）相互作用，该酶负责将鸟嘌呤转化为黄嘌呤。结构和结合分析显示，阿昔洛韦、伐昔洛韦和喷昔洛韦以浓度依赖的方式在GD的活性位点或附近结合。近期研究表明，阿昔洛韦和伐昔洛韦可作为GD的替代底物，经该酶脱氨后，其代谢物随后进入嘌呤降解途径。这些发现表明，环昔洛韦抗病毒药物可能通过超出其核酸聚合酶靶点的经典酶抑制作用的底物水平相互作用来影响嘌呤代谢。由于环昔洛韦在结构上类似鸟嘌呤并被鸟嘌呤脱氨酶（GD）处理，它们可能与内源性鸟嘌呤竞争酶的转换。根据经典酶动力学，同一酶存在多种底物时，由于催化能力共享，可能会降低每种个体底物的有效转化率。环昔洛韦作为替代底物占据GD催化能力，可能减少鸟嘌呤衍生的黄嘌呤产生，从而减少下游尿酸盐的合成。然而，这种潜在的底物竞争在人类中的临床相关性尚未得到充分表征。在本研究中，研究人员利用两个大型真实世界数据源——Merative MarketScan研究数据库和退伍军人健康管理局，来评估环昔洛韦暴露与血清尿酸水平变化之间的关联。更广泛地说，作为嘌呤类似物，环昔洛韦可能与嘌呤通路的多种酶相互作用，通过整合的、通路水平的影响来影响尿酸盐的合成。这些机制并不互斥，可能并行运作。
本研究主要使用Merative MarketScan商业和医疗保险数据库链接的Merative MarketScan实验室数据库，数据期间为2006年4月至2025年3月。该数据库包含美国拥有雇主赞助的私人保险或医疗保险覆盖的雇员、家属和退休人员的非识别、个体水平行政索赔数据，涵盖住院、门诊和门诊处方药使用情况。其次，本研究使用了美国退伍军人事务部的数据。个体水平信息来自退伍军人事务信息与计算基础设施（VINCI），涵盖2000年至2025年间的人口统计学、医疗索赔史、住院以及门诊药物配发和实验室结果。
MarketScan数据库的队列创建设计类似于退伍军人健康管理局队列，并根据实验室数据可用性和临床就诊时间的差异进行了调整。研究人员通过门诊药房索赔确定了接受阿昔洛韦、伐昔洛韦或泛昔洛韦治疗的患者，任何研究抗病毒药物的首次观察配发日期为索引日期。治疗组患者要求在索引日期前30天内或之后15天内至少有一个血清尿酸（sUA）实验室结果。对照组患者定义为在观察期内有单纯疱疹病毒（HSV）感染诊断且无任何研究抗病毒药物暴露记录的个体。主要结局是索引日期后约1年测量的随访血清尿酸。为了分离抗病毒药物暴露对sUA的影响，排除了在结局评估前任何时间有降尿酸疗法（包括别嘌醇、非布司他或丙磺舒）配发记录的患者。此外，抗病毒药物治疗患者需要证明足够的暴露量，定义为覆盖天数比例至少为80%。
主要分析使用MarketScan队列进行。描述性评估基线和随访之间sUA水平的变化，通过绘制按治疗组分层的平均基线和随访sUA值及相应的置信区间。在所有患者和基线sUA?≥?6.8?mg/dL的亚组中评估组内sUA变化，使用配对t检验。为估计环昔洛韦暴露与随访sUA之间的关联同时调整基线差异，拟合了多变量普通最小二乘（OLS）回归模型。为减少混杂，应用了逆概率治疗加权（IPTW）。退伍军人健康管理局队列的分析是对MarketScan发现的重复，队列定义和协变量根据VA数据的结构进行了调整。
在MarketScan队列中，共纳入467名患者，其中98名暴露于研究环昔洛韦，369名为未治疗对照。环昔洛韦暴露患者比对照组年龄更大（平均57.1岁 vs. 48.4岁，p?调整后的线性回归模型显示，在包含所有患者的模型中，环昔洛韦暴露与较低的随访sUA相关，但该关联勉强未达到统计学显著性（B??=??0.23，95%?CI：?0.46 至 0.00，p?=?0.02）。在基线sUA?≥?6.8?mg/dL的亚组中，环昔洛韦暴露与随访血清尿酸约0.74?mg/dL的调整后降低相关，尽管置信区间包括了零值（p?=?0.097）。逆概率加权（IPTW）回归模型的结果显示，在IPT加权分析中，环昔洛韦暴露与较低的随访sUA相关，但关联不显著。值得注意的是，在限制于基线血清尿酸?≥?6.8?mg/dL患者的IPT加权分析中，环昔洛韦暴露与随访血清尿酸约0.87?mg/dL的调整后降低相关（B??=??0.87，95%?CI：?1.59 至 ?0.14，p?=?0.02）。
在退伍军人健康管理局队列中，共纳入274名患者，包括193名接受研究环昔洛韦治疗的患者和81名未治疗对照。基线临床特征一般具有可比性，但共病负担除外。环昔洛韦治疗患者的Charlson共病指数显著高于对照组（平均3.06 vs. 1.05，p?在讨论部分，研究人员指出，在本研究中，他们利用两个大型、独立的真实世界数据源评估了暴露于环昔洛韦抗病毒药物（阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦）与随访时血清尿酸水平之间的关联。在MarketScan和退伍军人健康管理局队列中，尽管两个医疗保健系统的人群特征、基线尿酸盐负担和数据结构存在显著差异，但环昔洛韦暴露在约1年的观察期内，与未经治疗的对照组相比，均与较低的调整后随访血清尿酸水平相关。这种关联在基线血清尿酸水平较高的患者中最为明显。解释这些发现需要更深入地考虑嘌呤代谢网络中广泛的尿酸盐产生。环昔洛韦抗病毒药物影响尿酸血症的生物学合理性得到了先前生化和结构研究的支持，这些研究证明环昔洛韦是能够与GD（也称为cypin）相互作用的鸟嘌呤核苷类似物。来自RNA和DNA降解的鸟嘌呤被GD降解为黄嘌呤，为后续XO的氧化提供底物。实验证据表明，阿昔洛韦和伐昔洛韦可作为GD的替代底物，并可通过嘌呤降解途径进行处理。当前发现的一个合理解释是底物竞争，即环昔洛韦暴露可能减少GD对内源性鸟嘌呤的代谢，从而减少用于尿酸盐产生的黄嘌呤可用性。需要指出的是，观察到的环昔洛韦与高尿酸血症之间的真实世界关联可能不仅仅源于与GD的单一相互作用。作为嘌呤类似物，环昔洛韦可能与参与嘌呤补救和降解的其他酶相互作用，对尿酸盐产生产生集体效应。在未暴露于XO抑制剂的两个不同人群中，环昔洛韦暴露与较低的随访血清尿酸之间的关联一致性，支持进一步研究嘌呤降解通路中XO上游的组成部分作为尿酸合成的贡献者以及系统性药物再利用的潜在靶点。
尽管存在这些局限性，但在两个独立的医疗保健系统中使用互补分析方法得出的发现一致性，增强了对观察到的关联的信心。这些结果应被解释为假设生成性的，而非支持将环昔洛韦抗病毒药物临床用于降尿酸盐的证据。这项工作提供了转化证据，表明通常开具处方的嘌呤类似物可能以一种先前未被认识的方式在无意中调节人类尿酸盐代谢。这突显了一种可能性，即更好地理解嘌呤降解途径可能揭示出用于导致痛风的高尿酸血症的药物再利用工作的新有希望靶点。未来的研究需要整合机制实验、代谢组学谱分析和前瞻性临床设计，以阐明潜在生物学基础，并确定其他能够通过与嘌呤降解途径中XO终端步骤之前的酶靶点相互作用来安全有效降低血清尿酸的药物。
