《The FASEB Journal》：Interleukin-18 in Allergic Diseases—Pathogenesis and Therapeutic Targeting
摘要：过敏性疾病包含变应性鼻炎、哮喘、特应性皮炎及食物过敏等多种病理状态，其核心驱动机制为免疫球蛋白E（IgE）的异常产生及显著的辅助性T细胞2（Th2）应答。此类疾病全球患病率持续攀升，已构成重大公共卫生挑战，推动了对新型治疗靶点的深入研究。白细胞介素-18（IL-18）作为一种在固有免疫与适应性免疫交界处发挥作用的兼具多效性的细胞因子，已成为该领域的关键调节因子。尽管IL-18经典功能为促进Th1细胞产生干扰素-γ（IFN-γ），但其可反常地促进肥大细胞与嗜碱性粒细胞的成熟及功能增强，尤其在协同IL-2作用时，从而在机制层面参与过敏性炎症的免疫病理进程。IL-18的生物活性严格依赖于其蛋白水解加工过程，而其精确调控过敏反应的分子通路仍处于积极研究中。本综述全面整合了当前关于IL-18生物学特性的认知，详述了其细胞来源、激活机制及细胞内信号级联反应。此外，研究人员批判性地评估了IL-18对参与过敏超敏反应的关键免疫细胞亚群的 multifaceted 影响，并探讨了针对IL-18轴进行治疗干预的理论依据及其在过敏性疾病管理中的应用潜力。
引言
自19世纪工业化进程加速以来，环境剧变对人类健康造成显著压力。大气污染、气候变化、合成化学品激增及生物多样性下降等人为因素，被认为是过敏性疾病发病率上升的核心诱因。变应性哮喘、变应性鼻炎（AR）、特应性皮炎（AD）及食物过敏等疾病，本质上是由遗传易感性与环境暴露共同作用引发的超敏反应性疾病，其核心特征为IgE异常产生及Th2应答占优。此类疾病全球负担日益加重，现有治疗手段主要包括过敏原回避、药物干预及过敏原特异性免疫治疗，但由于发病机制复杂且常呈多因素性，现有疗法疗效常受限，亟需鉴定并验证新型治疗靶点。在此背景下，大量证据显示IL-18可能是过敏性炎症的关键介质及潜在治疗枢纽。
IL-18属于IL-1超家族，是一种兼具强效促炎能力的多效性细胞因子，在固有与适应性免疫应答中发挥核心作用。IL-18活性失调与多种人类疾病相关，涵盖炎症性器官损伤至超敏反应。值得注意的是，IL-18具有双重免疫调节功能：一方面，其与IL-12（或IL-15）协同，通过上调IL-18Rα表达，共同驱动Th1型免疫应答，诱导IFN-γ产生，促进针对胞内病原体的细胞免疫；另一方面，在缺乏IL-12的微环境中，IL-18可促进自然杀伤（NK）细胞、NKT细胞、嗜碱性粒细胞及肥大细胞的成熟活化，激活CD4+淋巴细胞产生IL-13及IL-4，从而促进Th2免疫应答。IL-18的产生与活性受严格调控：其最初合成无活性的前体pro-IL-18，转录可被多种炎症刺激诱导。经典激活途径依赖胞内炎症小体平台，促进caspase-1自催化与活化，活化的caspase-1将pro-IL-18切割为成熟的、具有生物活性的形式并分泌。此外，炎症小体信号还可诱导细胞焦亡，这种炎症性程序性细胞死亡可能促进成熟IL-18的释放。
鉴于IL-18在过敏性疾病病理生理中的作用日益明确，阐明其确切角色与调控机制对探索其治疗潜力至关重要。本综述旨在整合IL-18生物学的最新认知，涵盖其细胞起源、复杂的激活通路及下游信号级联，进一步解析其对过敏性炎症核心免疫细胞群的多重效应，并批判性评估靶向IL-18轴作为过敏性疾病新型治疗策略的前景与挑战。
IL-18：生物学背景与激活
发现、结构与细胞来源
IL-18最初被命名为IFN-γ诱导因子，反映了其刺激IFN-γ产生的强大能力，尤其在Th1细胞中，从而在宿主抵御胞内病原体中发挥关键作用。后续研究发现其在肝库普弗细胞中有表达，并在普氏菌（Propionibacterium acnes）与脂多糖（LPS）刺激后的血清中出现，提示其参与免疫介导的肝损伤等病理过程。
结构上，IL-18属于IL-1超家族。人与小鼠基因分别定位于11号与9号染色体，编码193与192个氨基酸的蛋白质。与IL-1β类似，IL-18缺乏经典信号肽，以无活性的前体pro-IL-18形式合成。该前体在造血与非造血细胞类型中组成性表达，包括巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、库普弗细胞、胃肠道内皮细胞、角质形成细胞及肠上皮细胞。其功能活性严格依赖于翻译后蛋白水解加工。除胞内加工外，也存在由其他细胞释放的蛋白酶（如中性粒细胞来源的蛋白酶3）在胞外对来自死亡细胞的物质进行成熟加工的途径。IL-18与IL-1β共享受体下游的信号模块，进一步确立了其在IL-1细胞因子家族中的地位。
蛋白水解激活：经典与替代通路
无活性的pro-IL-18转化为活性形式需要精确的蛋白水解切割，该过程由多种酶促通路调控，体现了精细的调控复杂性。
经典炎症小体-Caspase-1通路
pro-IL-18的经典激活涉及半胱氨酸蛋白酶caspase-1。caspase-1本身需在大型胞质多蛋白复合物“炎症小体”中被激活。存在多种炎症小体，依据传感器蛋白区分（如NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2），其中NLRP3炎症小体因与包括过敏性疾病在内的多种炎症性疾病密切相关而备受关注。NLRP3炎症小体典型由三部分组成：传感器蛋白NLRP3、衔接蛋白ASC（含CARD的凋亡相关斑点样蛋白）及效应分子pro-caspase-1。NLRP3具有三结构域特征：N端pyrin结构域（PYD）、中央核苷酸结合寡聚化结构域（NACHT）及C端亮氨酸重复序列（LRRs）。衔接蛋白ASC同时含有PYD与caspase募集结构域（CARD），可将NLRP3与pro-caspase-1桥接。炎症小体组装通常由模式识别受体（PRRs，如Toll样受体TLRs或NOD样受体NLRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）后启动信号传导。同型PYD-PYD相互作用促进ASC募集至NLRP3，随后的同型CARD-CARD相互作用驱动pro-caspase-1寡聚化及邻近诱导的自活化。活化的caspase-1在特定天冬氨酸残基处高效切割pro-IL-18（及pro-IL-1β），生成成熟的、准备分泌的细胞因子。此过程常与由gasdermin D（GSDMD）切割介导的细胞焦亡相偶联，进一步促进细胞因子释放并放大炎症。
近期研究显示IL-18激活并非完全依赖caspase-1。涉及Fas/Fas配体信号、caspase-4及其他蛋白酶（如蛋白酶3、胃促胰酶、颗粒酶B）的替代通路也被证实参与IL-18的成熟与释放，这些发现凸显了IL-18调控的复杂性，并为调控其炎症性疾病活性提供了潜在靶点。
替代激活通路
除炎症小体-caspase-1轴外，累积证据表明存在不依赖caspase-1的IL-18成熟替代机制。
Fas配体（FasL）与Caspase-8
Fas（CD95）主要介导凋亡，但也可诱导炎性细胞因子产生。研究显示FasL刺激可触发巨噬细胞分泌IL-18，即使在caspase-1缺陷小鼠中仍显著促进肝损伤。该不依赖炎症小体的通路涉及巨噬细胞和DCs中Fas接合后下游caspase-8的募集与活化，可直接加工pro-IL-18。此外，AIM2炎症小体也可激活caspase-8，导致IL-18成熟且不依赖caspase-1。
Caspase-4（人）/Caspase-11（鼠）
这些caspase构成非经典炎症小体通路，直接感知革兰阴性菌胞内LPS。caspase CARD结构域与LPS脂质A的直接结合触发寡聚化与活化，导致GSDMD切割、细胞焦亡及细胞因子释放。重要的是，活化的caspase-4/-11也可在caspase-1相同的识别位点直接切割pro-IL-18，促进细菌感染期间IL-18驱动的IFN-γ产生。
中性粒细胞蛋白酶3（PR3）
中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）储存于嗜天青颗粒中，是固有免疫的关键效应分子。PR3作为关键NSP糖蛋白，可将pro-IL-18加工为活性形式，尤其在LPS刺激的口腔上皮细胞中。该活性不被caspase-1抑制剂抑制，提示其在不同位点切割，代表了一种潜在的胞外成熟机制，可能作用于从受损细胞释放的pro-IL-18。
肥大细胞胃促胰酶与类胰蛋白酶
肥大细胞位于屏障表面，通过释放包括中性蛋白酶在内的多种介质，在宿主防御及过敏/自身免疫病理中起重要作用。肥大细胞胃促胰酶可直接切割角质形成细胞产生的pro-IL-18，生成活性IL-18片段，参与特应性皮炎进展。类似地，类胰蛋白酶在小鼠哮喘模型中诱导IL-18表达，并与IL-18协同增强IL-4及胸腺基质淋巴生成素（TSLP）等Th2极化细胞因子的释放，可能通过募集肥大细胞放大过敏性炎症。
颗粒酶B（GzmB）
GzmB是主要由细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）及NK细胞表达的丝氨酸蛋白酶，通过穿孔素孔递送至靶细胞诱导凋亡。除细胞毒作用外，GzmB可直接切割pro-IL-18，切割特异性与caspase-1相同。这表明细胞毒性反应中释放的GzmB可能参与IL-18成熟及后续炎症过程，将细胞毒性免疫与IL-18介导的效应联系起来。
IL-18受体与下游信号
成熟IL-18通过其特异性细胞表面受体IL-18受体（IL-18R）介导生物学效应，该受体表达于多种免疫与非免疫细胞。功能性IL-18R是由配体结合亚基IL-18Rα（又称IL-1Rrp1）与信号转导亚基IL-18Rβ（又称AcPL或IL-1R_AcP）组成的异源二聚体复合物。IL-18首先以低亲和力结合IL-18Rα，随后招募IL-18Rβ形成高亲和力三元信号复合物。两个受体亚基均含有胞内Toll/IL-1受体（TIR）结构域，这对配体结合后启动下游信号级联至关重要。
IL-18R复合物的活化通过同型TIR-TIR相互作用招募胞内衔接蛋白。核心衔接蛋白为MyD88（髓样分化初级应答基因88），其随后募集IL-1受体相关激酶（IRAK）家族成员，尤其是IRAK1与IRAK4。磷酸化的IRAKs进而与TNF受体相关因子6（TRAF6，一种对信号传播至关重要的E3泛素连接酶）结合。TRAF6活化导致两条主要下游信号通路激活：核因子-κB（NF-κB）通路与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。TRAF6激活IKK复合物，导致NF-κB抑制剂IκBα磷酸化及随后的蛋白酶体降解，允许NF-κB二聚体（通常为p50/p65）转位入核。同时，TRAF6激活上游MAPK激酶，导致关键MAPKs（包括c-Jun N末端激酶JNK、p38 MAPK及细胞外信号调节激酶ERK）磷酸化与活化。这些MAPKs继而激活多种转录因子，尤其是活化蛋白-1（AP-1）。NF-κB与AP-1的协同激活驱动了大量靶基因的转录，编码促炎细胞因子、趋化因子、黏附分子及其他介导炎症与免疫应答的分子。
IL-18对过敏关键效应细胞的免疫调节作用
过敏性疾病的发病机制由免疫细胞复杂互作调控。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、NK细胞、NKT细胞及不同Th细胞亚群是超敏反应的核心参与者。IL-18对这些细胞群体发挥深远影响，且常取决于当前的细胞因子微环境，从而显著影响疾病起始与进展。
嗜酸性粒细胞分化、活化与致病性
嗜酸性粒细胞是源自骨髓前体的终末分化粒细胞，在变应性鼻炎、哮喘及特应性皮炎等过敏性疾病的病理生理中起关键作用。虽然组织驻留嗜酸性粒细胞参与稳态维持，但过敏性炎症的特征是嗜酸性粒细胞增多、存活延长及组织积聚，尤其在气道，导致炎症与器官功能障碍。
IL-18通过多种机制促进嗜酸性粒细胞炎症：刺激恒定NKT（iNKT）细胞与内皮细胞产生经典嗜酸性粒细胞活化细胞因子IL-5与IL-13。IL-5在促进嗜酸性粒细胞生成、增殖、存活与活化中至关重要。此外，近期研究显示IL-18在决定嗜酸性粒细胞表型中的关键作用：其驱动IL-5预激的幼稚嗜酸性粒细胞转化为致病的CD101+CD274+亚群，该亚群与嗜酸性食管炎、哮喘及其他过敏性疾病相关。此外，IL-18可增强细胞毒性颗粒蛋白（如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白ECP及嗜酸性粒细胞源性神经毒素EDN）的释放，这些蛋白是嗜酸性粒细胞活化的标志并促进组织损伤。病原体相关分子（如金黄色葡萄球菌蛋白A SpA）可诱导IL-18表达，进而增强白细胞趋化因子产生及嗜酸性粒细胞在气道组织积聚，促进气道高反应性。卵清蛋白（OVA）诱导的过敏小鼠模型中，IL-18过表达可升高IFN-γ、IL-13及嗜酸性粒细胞趋化因子水平。
嗜碱性粒细胞与肥大细胞效应功能的调节
嗜碱性粒细胞与肥大细胞虽组织分布与寿命不同，但均作为先天效应细胞在2型炎症反应中发挥核心功能。两类细胞均表达高亲和力IgE受体（FcεRI），过敏原交联后发生快速脱颗粒，释放预存介质（如组胺）并新合成脂质介质（如白三烯）及细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）。这些介质驱动血管通透性增加、支气管收缩等关键过敏表现。
IL-18对这类粒细胞有直接、不依赖FcεRI的激活效应。经IL-3培养的嗜碱性粒细胞与肥大细胞上调IL-18Rα表达，随后IL-18刺激可引发Th2极化细胞因子（IL-4、IL-13）及组胺释放。鉴于IL-18R与TLR信号结构域的结构同源性，IL-18与TLR配体显示协同作用。TLR活化DCs常诱导IL-12（促进Th1应答），但IL-12不抑制嗜碱性粒细胞/肥大细胞中的IL-18信号；相反，IL-18增强TLR诱导的Th2细胞因子释放。IL-18还通过上调肠上皮细胞趋化因子Ccl1间接发挥作用，募集肥大细胞与Th2细胞。此外，IL-18与IL-3协同增强5-脂氧合酶（5-LO）表达，这是白三烯生物合成的关键酶，从而增强哮喘关键促炎脂质介质的产生。这些发现强调了IL-18与IL-13作为嗜碱性粒细胞分化过程中白三烯产生关键调节因子的重要性。
辅助性T细胞分化与功能的调控
Th细胞是适应性免疫的核心协调者，识别加工后的抗原并为其他免疫细胞活化与分化提供必需信号。不同Th亚群（如Th1、Th2、Th17、调节性T细胞Tregs）介导不同类型免疫应答，参与自身免疫、过敏及肿瘤免疫等多种病理过程。Th1细胞以产生IFN-γ为特征，驱动细胞免疫，但可导致慢性炎症；Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-13，是过敏性炎症的经典驱动者。Th1与Th2应答的平衡对免疫稳态至关重要，其失调是过敏与自身免疫疾病的基础。
IL-18对Th细胞分化与功能的影响复杂且具有环境依赖性。初始Th细胞主要在IL-12或IL-4影响下分化为Th1（表达IL-18R）或Th2（表达IL-33受体ST2）谱系。与最初发现一致，IL-18与IL-12强力协同，增强Th1细胞、DCs、B细胞及NK细胞的IFN-γ产生，从而强化Th1免疫。然而，在缺乏强IL-12信号时，IL-18可促进Th2相关结局。其可直接以IL-4与STAT6依赖的方式增强IgE产生。此外，在皮肤屏障破坏导致局部IL-18升高的特应性皮炎模型中，IL-18驱动初始T细胞分化为独特的Th1表型（“超级Th1细胞”），该细胞反常地产生IL-3与IL-13等Th2相关细胞因子，显著促进过敏性皮肤炎症。这些发现强调了细胞因子微环境在决定IL-18对Th细胞应答净效应中的关键作用。
NK细胞效应功能的激活与增强
NK细胞是先天淋巴细胞，通过天然细胞毒性快速应答病毒感染细胞与转化细胞。它们也参与塑造适应性免疫，并在过敏与自身免疫疾病中发挥保护与病理双重作用。与IL-18作为IFN-γ诱导剂的发现一致，IL-18直接上调NK细胞perforin与FasL依赖的细胞毒性，促进滑膜NK细胞GM-CSF产生，放大关节炎症反应。该活化可促进炎症病理，如在滑膜NK细胞中IL-18增加GM-CSF产生，放大关节炎症。相反，IL-18缺陷损害NK细胞IFN-γ产生与细胞毒性。IL-18常与其他细胞因子协同作用；IL-18、IL-12与IL-15联合可特别有效地激活人记忆样NK细胞亚群，导致强效IFN-γ分泌。
NKT细胞活性与细胞因子谱的调节
NKT细胞代表独特的淋巴细胞谱系，兼具T细胞与NK细胞特征。I型NKT细胞（iNKT细胞）识别CD1d提呈的脂质抗原，是能够产生大量细胞因子、影响下游免疫应答（包括Th1、Th2、Th17极化）的强效免疫调节者。iNKT细胞的功能输出高度依赖细胞因子环境。IL-18显著调节iNKT细胞功能。体外与体内实验中，IL-18常与iNKT配体α-半乳糖神经酰胺协同，促进IL-4产生，且不依赖IL-12。IL-18刺激的时机与背景可影响NKT细胞产生的Th1/Th2细胞因子平衡。在临床环境中，嗜酸性食管炎患者IL-18表达升高与疾病活动度相关，且IL-18直接刺激患者来源的iNKT细胞释放IL-5与IL-13。此外，在特应性皮炎小鼠模型中，IL-18通过iNKT细胞依赖机制调节血清IgE水平，促进疾病发展，凸显IL-18-iNKT轴作为过敏发病关键界面的地位。
IL-18在过敏性疾病中的病理生理作用
IL-18作为过敏中2型免疫应答的调节因子
过敏性疾病是一组慢性炎症性疾病，根本上由IgE介导的超敏反应及偏倚的2型免疫应答驱动，源于复杂的基因-环境互作。过敏性炎症的细胞图谱复杂，涉及Th2细胞、2型固有淋巴样细胞（ILC2s）、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞及树突状细胞（DCs）的协同作用。屏障组织（如气道、皮肤或肠道上皮）受过敏原或刺激物扰动，破坏局部稳态，触发上皮来源报警素（包括胸腺基质淋巴生成素TSLP、IL-25及IL-33）释放。这些报警素强力激活ILC2s，导致经典2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-9、IL-13）产生，放大过敏性炎症。同时，DCs捕获并处理过敏原，迁移至引流淋巴结，将初始T细胞极化为Th2表型。随后的IL-4与IL-13信号驱动B细胞类别转换为IgE产生；IgE通过结合高亲和力FcεRI受体致敏肥大细胞与嗜碱性粒细胞，使其再次接触过敏原时快速释放介质。IgE还可进一步激活ILC2s，延续2型应答。
IL-18在上述核心过敏通路多个层面介入。如前所述，IL-18受体结合激活下游信号级联，最终导致NF-κB与AP-1活化。这些转录因子是Th2细胞、DCs、肥大细胞及巨噬细胞等关键2型效应细胞基因表达的核心调节者。在频繁暴露于过敏原、PAMPs或DAMPs的黏膜组织中，NLRP3炎症小体活化是pro-IL-18加工为活性形式的关键机制。生成的成熟IL-18显著促进粒细胞（尤其是肥大细胞与嗜酸性粒细胞）的募集与活化，加剧过敏性炎症。此外，NLRP3介导的caspase-1活化也切割GSDMD，生成成孔N端片段执行细胞焦亡。这种炎症性细胞死亡方式不仅促进IL-18释放，还放大组织炎症，进一步加速过敏性疾病的发生与进展。
IL-18与变应性鼻炎（AR）
AR是一种高患病率的疾病，特征为鼻塞、瘙痒、流涕与打喷嚏，常损害生活质量并与哮喘控制不佳等合并症相关。全球患病率约10%–40%，发达国家更高，可能与快速工业化与城市化带来的环境污染有关。累积证据提示IL-18参与AR发病。比较研究显示，AR患者血清IL-18水平显著高于健康对照，且浓度与疾病严重程度直接相关（中度/重度AR > 轻度持续性AR）。OVA诱导的小鼠AR模型机制研究显示，NLRP3炎症小体活化及随后的细胞焦亡驱动IL-18释放，促进Th2细胞分化。伴随的巨噬细胞浸润进一步提高IgE水平，加剧鼻部症状，凸显NLRP3介导的细胞焦亡在AR中破坏Th1/Th2稳态的关键作用。此外，孟德尔随机化分析评估多种生物标志物，发现遗传预测的较高血清IL-18水平与AR发病风险增加存在显著潜在因果关系。
综上，血清IL-18水平与AR严重程度相关。这些发现强烈提示IL-18通过影响Th1/Th2平衡及经由细胞焦亡促进炎症细胞应答，参与AR发病与严重度。阐明AR中IL-18下游的确切分子机制，对开发靶向治疗干预至关重要。
IL-18与哮喘
哮喘是一种异质性慢性下气道炎症性疾病，特征为支气管高反应性与可变气流受限，导致呼吸困难、喘息、胸闷与咳嗽反复发作。全球估计影响2.41亿人，是重大全球健康负担，尤其损害儿童生活质量与学业表现。IL-18已成为哮喘病理生理的重要贡献者。体外研究显示IL-18直接影响支气管上皮细胞，促进伤口修复、改变代谢活性与形态，并可能加速分化过程。与促炎作用一致，哮喘急性发作期痰与血清中IL-18水平升高，被认为通过激活Th2细胞因子通路与嗜酸性粒细胞驱动疾病进展。IL-18还可与蛋白酶（如肥大细胞或环境来源）协同，在小鼠模型中增强肥大细胞募集及IL-4与TSLP产生，共同促进哮喘发展。临床研究印证这些发现，显示哮喘患者循环CD4+T细胞中表达IL-18的Th2与Th17细胞比例增加，将IL-18定位为潜在治疗靶点。值得注意的是，基线较高血清IL-18水平与重症哮喘患者对抗IgE治疗（奥马珠单抗）的临床反应降低相关，提示IL-18可能作为预测治疗结局的生物标志物。
总之，IL-18似乎通过多种机制加剧哮喘，包括调节上皮功能、募集嗜酸性粒细胞与肥大细胞、促进促炎Th2/Th17应答。靶向IL-18或其下游效应器提供了潜在的治疗途径。
IL-18与特应性皮炎（AD）
AD是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，特征为剧烈瘙痒、湿疹样皮损，并与过敏致敏密切相关。其发病机制涉及遗传易感性、表皮屏障功能障碍、免疫失调及皮肤微生物组改变的复杂互作。多项证据（包括系统评价）指向IL-18信号通路在AD中的致病作用。MC903诱导的AD小鼠模型研究显示，IL-18促进Th2细胞因子产生并加剧AD样皮损。相反，基因敲除IL-18可减少炎症细胞浸润（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞），改善真皮纤维化，并部分抑制JAK-STAT3信号，改善皮肤表型。关键机制可能涉及IL-18介导的表皮屏障完整性损害：IL-18已被证明下调关键屏障蛋白（如兜甲蛋白与中间丝聚合蛋白前体profllaggrin）的表达，促进过敏原渗透与皮肤炎症。此外，人AD中IL-18水平与疾病严重程度相关，且皮肤定植金黄色葡萄球菌（AD加重的常见诱因）可促进IL-18产生。因此，IL-18通过损害皮肤屏障功能与驱动皮肤炎症，显著参与AD发病。进一步研究介导IL-18在AD中效应的精确下游分子事件，对鉴定新型治疗策略是必要的。
IL-18与食物过敏（FA）
FA是由特定食物抗原触发的不良免疫应答，临床表现从轻度局部反应至严重的危及生命的全身过敏反应不等。其患病率上升（尤其在儿童中）构成重大公共卫生挑战。促成FA发展的因素包括遗传易感性、胃肠屏障功能受损、饮食因素（如维生素D状态与过敏原引入时机）及肠道微生物组组成。流行病学数据显示地理差异及儿童高发，在美国每年相关医疗成本估计达248亿美元。近期研究强调IL-18是FA发病机制的关键介质。研究显示IL-18/IL-18Rα表达与FA密切相关。基因缺陷IL-18Rα可减轻小鼠FA模型的全身过敏反应，伴随Th2细胞因子释放减少及STAT3磷酸化受抑。IL-18在嗜酸性粒细胞介导的胃肠过敏中发挥尤其关键的作用，通过促进嗜酸性粒细胞活化介质（包括嗜酸性粒细胞趋化因子-1 Ccl1-1、IL-5、IL-13）释放加剧疾病。
这些发现共同确立IL-18是食物过敏发生发展中的关键细胞因子，影响适应性（Th2/STAT3）与固有（嗜酸性粒细胞）应答。其多重作用使IL-18通路成为FA治疗干预的吸引人但复杂的靶点，需要进一步研究以描绘其在胃肠黏膜免疫中的精确机制。
IL-18作为NLRP3炎症小体下游的关键效应分子，在AR、哮喘、AD与FA中充当上游报警素。它与IL-12、IL-1
