结构-功能多层脑网络特性与重复经颅磁刺激联合心理治疗强迫症的疗效

《NeuroImage: Clinical》：Structural-functional multilayer brain network properties and outcome of combined repetitive transcranial magnetic stimulation and psychotherapy for obsessive–compulsive disorder

　　

**背景：** 重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）是一种有前景的强迫症（obsessive–compulsive disorder, OCD）治疗方法，但患者的反应率存在差异。刺激区域的治疗前特征可能影响rTMS的疗效。**目的/假设：** 在一项关于rTMS联合暴露与反应预防（exposure and response prevention, ERP）心理治疗治疗OCD的随机试验中，研究人员使用图论分析（graph analysis）研究了rTMS刺激位置的网络特征与治疗结果之间的关系，分析对象包括单层功能脑网络、单层结构脑网络以及结构-功能多层网络。**方法：** 研究人员分析了58名治疗抵抗性成年OCD患者的数据。参与者接受以下治疗之一：对左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）进行高频（HF）rTMS（n = 19）；对左侧前辅助运动区（pre-supplementary motor area, preSMA）进行HF rTMS（n = 21）；或对顶点（vertex）进行对照rTMS（n = 18），所有治疗均与ERP结合。使用治疗前的静息态功能MRI（resting state functional MRI, rs-fMRI）和弥散MRI（diffusion MRI, dMRI）扫描，为每位参与者构建单层和结构-功能多层网络。计算刺激位置和子网络的各种中心性度量（centrality measures），并检验其与治疗结果的关系。**结果：** 研究未发现功能/结构单层网络特征与治疗结果之间存在关联。然而，在DLPFC rTMS组（但在preSMA/顶点组），刺激子网络的较高平均多层介数中心性（multilayer betweenness centrality）与症状减轻相关（p = 0.013）。**结论：** 刺激子网络与结构-功能网络其余部分整合程度更高的参与者，在接受DLPFC rTMS-ERP治疗后改善更大。这些探索性结果初步表明，结构与功能网络之间的相互作用对于rTMS的疗效很重要。

本研究分析了一项临床试验数据，该试验探索了重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）联合暴露与反应预防（exposure and response prevention, ERP）心理疗法治疗难治性强迫症（obsessive–compulsive disorder, OCD）的疗效。当前rTMS治疗OCD的反应率存在显著的个体差异，这可能与目标脑区（target brain area）的个体化神经生物学特性有关。既往研究表明，功能连接（functional connectivity, FC）和结构连接（structural connectivity）均与rTMS反应相关，但单独分析任一模态的网络可能不足以全面揭示其影响。图论分析（graph analysis）能够描述脑网络的拓扑结构（topology）和节点角色。然而，功能网络受制于并依赖于结构网络，因此，将两种模态整合为结构-功能多层网络（structural–functional multilayer networks）进行分析，可能比单独分析能提供更强的解释力。为了探究刺激位置的单层及多层网络特征是否与联合治疗的结局相关，研究人员开展了本研究。

研究人员利用TIPICCO临床试验（TMS-induced plasticity improving cognitive control in OCD）中58名治疗抵抗性成年OCD患者的神经影像与临床数据。参与者被随机分配接受三种不同的rTMS靶点刺激：左侧DLPFC、左侧preSMA或顶点（对照组），所有刺激均与ERP心理治疗联合进行。研究使用治疗前的静息态功能MRI（rs-fMRI）和弥散MRI（dMRI）数据构建网络。通过图论工具箱，分别计算了基于rs-fMRI和dMRI的单层加权网络的节点强度（node strength, NS）、介数中心性（betweenness centrality, BC）、参与系数（participation coefficient, PC）和特征向量中心性（eigenvector centrality, EC）。对于多层网络，研究构建了由功能层和结构层组成的二进制复式网络（binary multiplex networks），两层均采用最小生成树（minimum spanning tree, MST）表示以消除连接密度差异。跨层连接仅存在于相同节点之间。研究人员计算了多层网络的度中心性（degree centrality, DC）、BC和EC。刺激节点被定义为与MNI空间中rTMS坐标重叠最大的脑图谱区域，刺激子网络（stimulated subnetwork）则定义为包含该节点的Yeo 7网络静息态子网络。统计分析采用线性回归，检验基线网络度量与治疗反应（以耶鲁-布朗强迫量表（Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale, YBOCS）评分前后变化ΔYBOCS定义）的关系，并按组别分别分析。

研究结果显示，在58名参与者中，治疗后（T2）与基线（T0）相比，OCD症状严重程度显著下降，但各治疗组间无显著差异。刺激位置分析显示，DLPFC组刺激点多位于额顶网络（frontoparietal network, FPN），而preSMA组刺激点多位于默认模式网络（default mode network, DMN）。对单层网络的分析表明，无论是功能网络还是结构网络的节点或子网络层面的图论度量，均未发现与治疗结果有显著关联。关键的发现在于多层网络分析：在DLPFC rTMS组，刺激子网络的平均多层介数中心性（multilayer BC）与症状改善（ΔYBOCS）呈正相关（p = 0.013），即该子网络与全脑其他结构-功能网络的整合程度越高，治疗效果越好。这一关联在preSMA刺激组以及顶点组的相应假定DLPFC子网络中均未观察到。事后分析表明，该关联特异性存在于DLPFC刺激组的刺激子网络，而非全脑或感觉运动网络。

在讨论部分，研究人员指出，单层网络分析未发现关联可能与研究采用多疗程“治疗性”rTMS而非单次“实验性”rTMS有关，两者在神经可塑性机制上可能存在差异。此外，rTMS与ERP的联合治疗也可能具有独特的工作机制。多层BC与疗效的关联方向与最初的假设（即低全局连接和高局部连接与更好疗效相关）相反，这表明刺激子网络的全局整合能力可能对于rTMS诱导的可塑性向全脑传播，以及与ERP效应产生协同作用至关重要。preSMA组未发现关联可能与该靶点剂量不足有关。研究承认存在样本量较小、顶点刺激可能不完全作为安慰剂等局限性，但其发现首次揭示了多层网络特征与rTMS疗效的关联，提示结构与功能网络的整合是影响rTMS-ERP治疗OCD疗效的关键因素，多层网络分析或可成为未来预测和优化rTMS治疗的有效工具。

**结论：** 虽然结构与功能单层网络特性未与rTMS-ERP治疗OCD的疗效相关，但刺激子网络具有更高多层介数中心性（即该子网络与结构-功能网络其余部分整合程度更高）的参与者，在接受DLPFC rTMS-ERP治疗后表现出更大的改善。这些探索性结果初步表明，rTMS-ERP治疗OCD的疗效取决于结构与功能网络的共同贡献，且多层网络分析可能是未来rTMS研究的一个有用工具。