《Psychological Medicine》：Predicting functional remission after antipsychotic discontinuation: a real-world study in schizophrenia
编辑推荐：
背景：本项真实世界研究旨在表征停用抗精神病药物后实现持续良好功能结局的精神分裂症患者，并开发精神分裂症抗精神病药停药后功能缓解（FURSAD）预测模型。方法：研究人员从上海精神卫生中心出院数据库中，回顾性识别了18-65岁（符合ICD-10诊断标准）的精神分裂
背景：本项真实世界研究旨在表征停用抗精神病药物后实现持续良好功能结局的精神分裂症患者，并开发精神分裂症抗精神病药停药后功能缓解（FURSAD）预测模型。方法：研究人员从上海精神卫生中心出院数据库中，回顾性识别了18-65岁（符合ICD-10诊断标准）的精神分裂症患者。根据功能评估，将停用抗精神病药物≥1年的患者分为功能缓解（FR）组或功能未缓解（FNR）组。从医院病历和结构化访谈中盲法提取社会人口学、临床和治疗相关数据。结果：在筛查的4，166名出院患者中，180名符合纳入标准（FR：116名；FNR：64名）。研究确定了六个独立预测因素：总病程、临床总体印象量表-严重程度（CGI-S）评分、阳性和阴性症状量表（PANSS）情感困扰分量表评分、第一代抗精神病药物的使用、因治疗获益而停药以及因缺乏自知力而停药。逻辑回归模型显示出强大的预测性能（AUC = 0.867， 95% CI 0.813–0.921），敏感性为82.8%，特异性为81.9%。通过10折交叉验证进行了内部验证。结论：停药动机和疾病轨迹在预测长期功能结局方面具有相关性。一项局限性是大量患者无法重新联系或拒绝参与，这可能引入选择偏倚。FURSAD列线图可能有助于临床医生评估先前使用抗精神病药物≥3年的患者在停药约4.5年后实现FR的概率。
研究背景与意义
精神分裂症是一种严重的慢性精神障碍，长期维持抗精神病药物治疗被视为维持疗效和预防复发的标准临床实践。然而，这一传统范式正受到日益增多的证据挑战。首先，长期使用抗精神病药物可能导致一系列不良反应，包括代谢异常（如高催乳素血症、体重增加）和锥体外系症状。这些副作用不仅普遍，而且可能严重影响患者的身心健康，并常常导致患者服药依从性下降，给精神科医生的临床实践带来持续挑战。其次，来自队列研究和系统综述的累积证据表明，长期暴露于抗精神病药物可能与脑容量减少相关，这引发了对持续治疗长期安全性与结局的进一步担忧。与此相反，有证据表明，与继续治疗相比，抗精神病药物减量/停药（DRD）可能带来更好的社会功能结局。一项为期7年的开放标签随机对照试验（RCT）发现，DRD组患者的康复率是维持治疗组的两倍，这一优势在功能恢复方面尤为显著。这些发现促使人们进一步探索持续抗精神病药物治疗对功能结局可能存在的负面影响。
临床实践中，确实存在一部分精神病性障碍患者可以安全地停用抗精神病药物治疗。系统综述显示，约45.7%的患者在停药12个月后仍无复发。在一些长期随访队列研究中，约有三分之一甚至更高比例的患者在停药后实现了显著的症状缓解。值得注意的是，在功能恢复良好的患者中，部分人能够避免复发，不再需要持续的抗精神病药物干预。然而，目前仍缺乏足够的研究来理解那些可能在停药后实现良好功能结局的患者的预测因素。现有研究已指出一些与停药后良好结局相关的预测因素，包括社会人口学变量和临床特征，例如阳性和阴性症状的严重程度、对抗精神病药物的治疗反应、住院次数和总病程，其中社会经济地位和职业参与尤为重要。尽管如此，能够早期识别可能从抗精神病药物停药中获益的患者的可靠预测工具仍然匮乏。
因此，本研究——“精神分裂症患者抗精神病药停药后功能缓解（FURSAD）”研究，旨在明确那些在停用抗精神病药物至少1年后成功实现功能缓解（FR）的精神分裂症患者的特征。研究利用基于真实世界临床数据的严谨回顾性、非干预性设计，进一步旨在开发并验证一个基于机器学习的临床决策工具，以协助临床医生识别可能受益于安全停药的患者。最终，本研究旨在促进精神分裂症的个性化治疗策略，在精准维持治疗与做出适时、明智的减药或停药决策之间取得平衡。
研究技术方法概述
本研究是一项回顾性真实世界研究（注册号：NCT05667961）。研究样本来自上海精神卫生中心（SMHC）的出院患者，纳入标准为：18-65岁、符合ICD-10精神分裂症诊断标准、停用抗精神病药物≥1年并提供知情同意。功能评估主要采用专门用于评估精神分裂症功能结局的临床医生评定量表——精神分裂症一般功能缓解量表（FROGS），并根据其经验验证的截断点（社会功能、日常生活、治疗维度）定义功能缓解。数据收集结合了出院后的结构化电话访谈（使用《抗精神病药停药原因访谈（RAD-I）》等工具）和住院期间的病历系统（HIS）回顾。主要分析方法包括：使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归进行预测因子筛选；构建二元逻辑回归模型以预测功能缓解概率；并通过10折交叉验证进行内部验证。模型性能评估采用受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（DCA）。最终模型以列线图（Nomogram）形式可视化，以提供一个可解释的临床工具。
研究结果
研究队列与分组
在初始筛查的4，166名出院患者中，最终有180名符合纳入标准并完成分析。其中，116名（64.4%）被归类为功能缓解组（FR），64名（35.6%）被归类为功能未缓解组（FNR）。筛选流程和两组患者的社会人口学特征见图1。
患者特征的组间比较
对涵盖社会人口学特征、住院期间临床特征、症状严重程度评分、住院期间用药方案以及出院后抗精神病药物维持和停药模式的54个变量进行了组间比较。在社会人口学方面，两组在发病年龄、受教育年限、性别和婚姻状况上无统计学显著差异。在临床和治疗变量上，多个变量显示出显著差异（表1， 详见补充表S2-S6）。
抗精神病药停药后功能缓解患者的特征
对组间比较中具有统计学意义的变量进行了单因素和多因素逻辑回归分析（表2）。单因素分析确定了五个保护性因素（如学生身份、PANSS情感困扰分量表高分、因治疗获益而停药）和八个风险因素（如失业、总病程更长、住院次数更多、CGI-S评分更高、因缺乏自知力而停药）。多因素逻辑回归分析显示，因治疗获益而停药是独立的保护因素（P = 0.005， OR = 5.032），而更长的总病程是独立的风险因素（P = 0.016， OR = 0.993）。
FURSAD模型的建立与验证
使用LASSO回归筛选出具有高判别价值的独立预测因子，最终有六个变量被纳入最终模型：总病程、CGI-S评分、PANSS情感困扰分量表（PANSS-EMO）得分、维持期使用第一代抗精神病药物（FGA）、因感知到治疗获益而停药以及因缺乏自知力而停药。这些预测因子之间多重共线性极低（VIF值在1.00-1.80之间）。基于这些预测因子构建了一个二元逻辑回归模型。似然比检验表明模型整体具有统计学显著性（χ2 = 78.88， P < 0.0001），模型解释了48.7%的结果变异（Nagelkerke R
2 = 0.487），校准良好（Brier评分 = 0.139）。基于该模型生成了用于临床解释的列线图（图2）以及动态列线图。
模型性能与临床实用性
ROC曲线分析显示模型具有稳健的判别能力，曲线下面积（AUC）为0.867（95% CI： 0.813-0.921），敏感性为82.8%，特异性为81.9%（图3a）。校准曲线表明预测准确性高，预测概率与实际观察概率吻合良好（图3b）。决策曲线分析（DCA）显示，在风险阈值高于约15%时，使用该模型（红线）比默认策略（假设所有或没有患者达到FR）能带来更大的净临床获益（图3c）。通过10折交叉验证对FURSAD预测模型进行的内部验证显示平均AUC为0.843（95% CI = 0.633-0.964），表明模型具有令人满意的稳定性和泛化能力。
讨论与结论
据研究人员所知，FURSAD研究是首个专门开发用于预测精神分裂症患者抗精神病药停药后功能缓解（FR）的列线图。系统性地检查了多个潜在相关因素后，研究强调了停药动机和疾病轨迹特征在塑造长期功能结局中的关键作用。研究参与者在停药前维持抗精神病药物治疗约3年，评估时平均停药约4.5年。
研究发现，更长的病程与更差的功能缓解可能性相关，这与既往证据一致，即更长的病程与认知和社会适应能力下降相关。同样，入院时更高的CGI-S评分（反映更严重的整体病情）也与停药后较差的功能结局相关。因感知到治疗获益而停药被确定为一个强有力的保护因素，这与症状缓解与日常功能、社会参与改善密切相关的证据相符。相反，缺乏自知力被确定为功能恢复受损的显著风险因素，因为具有较好自知力的患者对疾病有更强的意识和自我管理能力。维持期使用第一代抗精神病药物（FGA）与功能缓解呈负相关，这可能反映了FGA与更高的锥体外系症状（EPS）风险及更显著的灰质流失相关，也可能作为潜在疾病严重性或慢性的替代指标。有趣的是，PANSS情感困扰维度（PANSS-EMO）评分较高也预测了功能缓解，这可能因为情感症状可以促进个人康复中的联结感、希望感等，或促使患者更积极地管理症状和寻求帮助。
本研究的优势在于采用了真实世界回顾性设计，在科学严谨性和伦理可行性之间取得了平衡，并应用了盲法设计以增强方法学的稳健性。模型基于常规收集的临床信息，便于快速进行实用的风险评估。内部验证也确保了模型的稳定性和可靠性。局限性方面，研究对象来自单中心，可能存在更高的疾病严重性和治疗复杂性；需要电话随访可能引入抽样偏倚；住院期间的症状严重程度评估依赖于早期时点，可能无法完全捕捉整个住院过程的波动。
最终结论指出：FURSAD研究强调了停药动机和疾病轨迹对精神分裂症患者长期功能结局的关键作用。所生成的列线图通过使临床医生能够估算停药约4.5年后实现功能缓解的个体化概率，从而促进共同决策，尤其适用于那些考虑停药、且既往接受抗精神病药物治疗约3年的患者。未来的研究应采用大规模、多中心的前瞻性真实世界设计，以进一步通过更大样本和外部验证来完善预测模型，最终支持精神分裂症管理的个性化临床决策。
