药物靶点基因变异与抗糖尿病药（Antidiabetic Drugs）老药新用（Repurposing）：其与帕金森病（Parkinson's Disease, PD）发病风险及发病年龄（Age at Onset, AAO）的关联性研究

《npj Parkinson's Disease》：Genetic variation in antidiabetic drug targets: associations with Parkinson’s disease risk and age at onset

为探究抗糖尿病药物是否具备用于帕金森病（Parkinson's Disease, PD）一级预防的生物学基础（即老药新用可行性），研究人员采用药物靶点孟德尔随机化（Drug Target Mendelian Randomization, DTMR）框架，评估抗糖尿病药物靶点基因变异与PD发病风险或发病年龄（Age at Onset, AAO）的关联。工具变量（Instrumental Variables, IVs）来源于空腹血糖（Fasting Glucose, FG）、糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin, HbA1c）全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）汇总统计量及基因型-组织表达数据库（Genotype-Tissue Expression, GTEx）基因表达数据。除钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, SGLT2 inhibitors）外，其余目标抗糖尿病药物均可经该方法构建IV。经阳性及阴性对照分析验证，FG组20个IV、HbA1c组23个IV符合有效性标准；二肽基肽酶-4抑制剂（Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors, DPP-4 inhibitors）未通过阳性对照。PD发病风险及AAO的GWAS汇总统计量分别取自国际帕金森病基因组学联盟（International Parkinson's Disease Genomics Consortium, IPDGC）与COURAGE-PD（Comprehensive Unbiased Risk Factor Assessment for Genetics and Environment in Parkinson's Disease）联盟，最终纳入发病风险分析样本42083例病例/457090例对照，AAO分析样本37103例PD病例。孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析显示各联盟分层及荟萃分析结果均无统计学显著关联。上述发现不支持抗糖尿病药物靶点基因变异对PD发病风险或发病年龄存在因果效应。

论文解读：《Genetic variation in antidiabetic drug targets: associations with Parkinson's disease risk and age at onset》

本文发表于《npj Parkinson's Disease》，围绕2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）常用降糖药能否通过老药新用（Drug Repurposing）途径用于帕金森病（Parkinson's Disease, PD）的一级预防这一科学问题展开。目前观察性研究发现二甲双胍（Metformin）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1 RAs）、噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones, TZDs）等与PD风险降低存在潜在关联，但既往药物靶点孟德尔随机化（Drug Target Mendelian Randomization, DTMR）研究结果相互矛盾，且多数研究IV筛选方式单一、PD结局多仅采用IPDGC单一来源。鉴于T2DM与PD共享α-突触核蛋白聚集以外的蛋白稳态失衡、线粒体功能障碍、慢性神经炎症等病理通路，本研究采用更严谨的生物信息学IV筛选策略，联合IPDGC与COURAGE-PD两大欧洲 ancestryGWAS汇总数据开展大样本DTMR分析，以明确抗糖尿病药靶基因变异模拟的药物作用是否与PD风险及发病年龄（Age at Onset, AAO）存在因果关联。

主要关键技术方法概述

研究人员从PubChem及DGIdb获取六大类抗糖尿病药对应靶基因，分别以MAGIC联盟欧洲人群空腹血糖（Fasting Glucose, FG）及糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin, HbA1c）GWAS汇总统计量为暴露源，提取靶基因±2500 bp顺式区域（cis-region）SNP，要求其在GTEx多组织eQTL中达全基因组显著性（p<5×10??）且在血糖性状GWAS中p<0.00001，经LD钳夹（r2<0.001）获得IV。进行阳/阴性对照验证（阳性对照：FinnGen T2DM；阴性对照：UK Biobank儿童哮喘）。PD风险及AAO结局采用IPDGC与COURAGE-PD汇总数据（剔除重叠样本后合并荟萃分析），风险分析含42083例病例/457090例对照，AAO分析含37103例病例。MR分析采用逆方差加权（Inverse Variance Weighted, IVW）、MR Egger、加权中位数及加权均值法，单IV采用Wald比率法，并开展共定位（Colocalization）、留一法（Leave-One-Out）敏感性分析。

结果部分

Selection of IVs（工具变量筛选）

除SGLT2抑制剂因候选SNP未通过对血糖/HbA1c的强关联过滤未能构建IV外，其余药物类别均获IV：FG组二甲双胍（Metformin）靶IGF1R 1个IV，胰岛素/胰岛素类似物（Insulin/Insulin Analogues）2个IV，GLP-1 RAs 3个IV，磺脲类（Sulfonylureas）4个IV，TZDs 17个IV；HbA1c组胰岛素1个IV，GLP-1 RAs 3个IV，磺脲类2个IV，TZDs 22个IV。所有IV集F统计量>10，满足工具强度要求。

Negative and positive controls（阴性与阳性对照）

所选IV与儿童哮喘无显著关联，通过阴性对照。TZDs、Metformin（FG组）、胰岛素/胰岛素类似物、GLP-1 RAs及HbA1c组磺脲类IV可降低T2DM风险，通过阳性对照；FG组磺脲类IV为临界但通过；DPP-4抑制剂IV两臂均未通过阳性对照，其结果予以排除不作主要推断。

MR analyses（孟德尔随机化分析）

IPDGC与COURAGE-PD合并荟萃分析IVW模型显示：TZDs、磺脲类、胰岛素/胰岛素类似物、GLP-1 RAs靶基因变异与PD风险或AAO均无显著关联。Metformin FG组单IV（IGF1R基因rs6598541）在未校正时显示PD风险降低（B=-2.792, SE=1.285, p=0.0298），但Bonferroni多重检验校正后无统计学意义；各分层分析中此趋势仅见于COURAGE-PD未校正结果。GLP-1 RAs FG组在COURAGE-PD分层IVW模型中呈边界显著PD风险升高（Beta=3.024, SE=1.496, p=0.043），余模型及荟萃分析不显著。DPP-4因未通过阳性对照不予采信。

Sensitivity analyses（敏感性分析）

MR Egger与IVW等模型差异考虑为SNP数少所致而非弱工具偏倚。散点图未见异常，共定位分析未发现暴露与结局信号由同一变异驱动（无共定位证据），TZDs留一法分析支持主结果稳健。

讨论与结论总结

本研究是目前同类DTMR研究中PD GWAS样本量最大者之一（联合IPDGC与COURAGE-PD），首次引入COURAGE-PD数据并使用MAGIC血糖GWAS结合eQTL双重过滤筛选IV并进行严格对照验证。主要发现为：模拟抗糖尿病药作用（靶基因变异降低FG/HbA1c）与PD发病风险或AAO无因果关联，不支持将所研究抗糖尿病药老药新用于PD一级预防或延迟发病。Metformin IGF1R位点微弱信号未通过多重校正，不具备强因果证据。DPP-4抑制剂IV未通过阳性对照故结果不可靠；SGLT2抑制剂未能构建IV无法评估。研究局限包括结局以欧洲裔为主、SGLT2未能仪器化及潜在水平多效性无法完全排除。作者结论为：本药物靶点孟德尔随机化框架研究未发现抗糖尿病药靶基因变异与帕金森病风险或发病年龄存在显著关联，不支持将所考察抗糖尿病药用于帕金森病的一级预防或延缓发病，未来应探索其他类药物作为PD预防策略。