《Scientific Reports》：Radiation dose has no significant impact on CT-based bone mineral density measurements in a large-animal model
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骨密度（bone mineral density, BMD）是衰弱的生物标志物，CT衍生的放射密度可作为其全自动替代指标。由于这些测量可能受到图像噪声的显著影响，而临床常规中噪声变化很大，本系统性大型动物研究旨在探讨在不同辐射剂量设置下CT骨密度测量的一致性。
骨密度（bone mineral density, BMD）是衰弱的生物标志物，CT衍生的放射密度可作为其全自动替代指标。由于这些测量可能受到图像噪声的显著影响，而临床常规中噪声变化很大，本系统性大型动物研究旨在探讨在不同辐射剂量设置下CT骨密度测量的一致性。20头哥廷根小型猪接受了六次非对比CT检查，包含五个剂量水平（CTDIvol: 0.53–10.01 mGy；分别对应标准剂量的5%、10%、20%、40%、100%；共600次扫描）。骨密度通过CT衍生的放射密度（Hounsfield单位，HU）进行评估，方法包括分割完整的第九胸椎椎体，以及在松质骨内放置感兴趣区域（region of interest, ROI）。采用重复测量方差分析（RM-ANOVA）评估统计学显著性。数据以均数±标准差表示。骨密度测量在对照组与不同剂量组之间保持一致。即使是最低剂量设置（5%：完整椎体=761 ± 56 HU，ROI=749 ± 72 HU）与对照组（完整椎体=756 ± 55 HU，ROI=738 ± 68 HU）相比也无显著差异。最终，CT骨密度测量保持一致，因此对大幅剂量降低具有鲁棒性，这表明比较不同剂量方案的CT检查在技术上是可行的，对机会性筛查具有重要意义。
本研究的核心在于评估基于CT的骨密度（bone mineral density, BMD）测量方法在不同辐射剂量下的稳定性，其研究背景源于现代医学影像学与临床需求的演进。计算机断层扫描（computed tomography, CT）已成为现代医学诊断不可或缺的一部分，尤其是随着机器学习（machine learning, ML）技术的发展，其在组织和器官三维体积测量方面的能力得到显著增强，推动了体成分分析（body composition analysis, BCA）从手动或半自动分割向全自动三维分析的转变。这促使研究人员对临床结局与特定体成分参数之间的关系产生浓厚兴趣，并在多种疾病状况中进行了探索。骨密度作为一个成熟的生物标志物，与衰弱、生存期、无进展生存期及疾病严重程度密切相关。骨质疏松症导致低冲击性骨折风险增加，进而与死亡率升高和巨大经济负担相关。目前，双能X线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）是评估骨密度的参考标准，它具有无创、快速、低剂量的优点，但其二维数据限制了体积骨评估的准确性，且需额外暴露和成本。定量CT（quantitative computed tomography, qCT）提供了更准确的三维骨密度测量，但通常需要使用模体（phantom）。利用机器学习算法精确分割整个脊柱，是实现无需模体、基于CT放射密度的全自动骨密度测量的关键。鉴于CT检查数量普遍增加（如美国2021年达8450万次），利用常规成像进行机会性筛查以发现骨质疏松症具有巨大潜力。然而，在大规模实施前，必须考虑到临床实践中使用不同CT扫描仪和不同剂量方案的情况。既往研究在模体qCT和非模体方法中探讨了辐射剂量对CT骨密度测量的影响，已得出超低剂量（ultra-low-dose, ULD）CT在大幅降低剂量（85-92.5%）的同时能保持骨质疏松分类诊断准确性的结论。因此，本系统性大型动物研究旨在受控的动物模型内，通过个体内比较，深入考察CT骨密度测量在不同辐射剂量设置下的鲁棒性。
为开展此项研究，研究人员主要采用了以下几个关键技术方法：首先，构建并使用了一个可控的大型动物模型，选用20头哥廷根小型猪（G?ttingen minipigs），通过六次重复CT扫描（共585次有效扫描）实现严格的个体内对照。其次，利用192排双源CT扫描仪，在固定扫描参数（如管电压90 kV）下，仅通过调整管电流（从20 mAs到350 mAs）来精确控制辐射剂量水平。第三，核心的测量技术是采用一种基于“体与器官分析”（Body and Organ Analysis, BOA）框架的全自动、非模体、三维评估方法，该方法以先前发表的“Total Segmentator”网络为基础，运用了多分辨率nnU-Net架构的变体。为适应哥廷根小型猪的解剖结构，研究人员对65%的实验动物图像进行了人工分割标注，并在此基础上训练了扩展的nnU-Net 3D模型，以实现对第九胸椎椎体及其内部感兴趣区域（region of interest, ROI）的精确自动分割。最后，通过计算全自动分割结果与专家手动分割结果（由一位拥有十年经验的认证放射科医生监督）之间的Dice评分（DICE score），对分割算法的准确性进行了定量验证，并采用重复测量方差分析（RM-ANOVA）进行统计学分析。
研究结果主要基于以下发现：首先，在全自动分割的验证方面，研究计算了完整第九胸椎全自动分割与人工控制分割之间的Dice评分，总体得分高达0.961，且所有剂量子组的Dice评分均高于0.94，证实了分割算法具有极高的准确性和可靠性。其次，对于完整椎体的骨密度测量，结果显示在不同扫描条件下测量值保持一致且无显著差异。即使使用最低剂量（5%剂量组），其骨密度值（761 ± 56 HU）与对照组（756 ± 55 HU）相比，差异也无统计学意义（p = 0.956）。所有组间差异极小，例如5%剂量组的平均值仅比对照组高0.7%。第三，采用ROI放置法测量骨密度同样表现出一致性。对照组（738 ± 68 HU）与5%剂量组（749 ± 72 HU，p = 0.740）、10%剂量组（740 ± 68 HU，p = 0.999）、20%剂量组（745 ± 70 HU，p = 0.937）及40%剂量组（739 ± 69 HU，p = 1.0）之间均无显著差异，最大相对偏差仅为1.5%。第四，对比两种测量方法发现，ROI放置法测得的骨密度值显著低于完整椎体分割法测得的值（例如，对照组：738 ± 68 HU vs. 756 ± 55 HU，p = 0.047），这表明皮质骨的存在会显著影响放射密度测量结果。
论文的讨论部分总结指出，本系统性研究在动物模型中揭示了辐射剂量对骨密度测量影响的两个主要发现：第一，作为骨密度替代指标的骨放射密度评估在不同剂量分级下保持稳定；第二，松质骨的放射密度显著低于整个椎体。这强调了在非对比CT扫描中，基于CT的骨密度评估在松质骨区域具有潜在临床应用价值，且不受辐射剂量显著影响。研究人员回顾了既往研究，包括Zhang等人利用标准剂量和超低剂量CT在腰椎手术前后的测量，以及Li等人基于欧洲脊柱模体的研究，指出这些工作虽已提示剂量降低下测量的一致性，但存在研究设计限制（如手术干扰、模体结果外推性有限）。本研究通过大型动物模型，在高度可控的条件下（个体内重复、同一扫描仪、消除干扰因素）验证了CT骨密度测量对剂量降低的鲁棒性，最大平均偏差在完整椎体测量中仅为0.7%，在ROI测量中为1.5%。这具有重要临床意义：它支持了利用CT检查进行机会性骨密度筛查的技术可行性，并使得在临床上比较使用不同辐射剂量方案（如专用的低剂量CT与常规剂量CT）进行的CT扫描成为可能。例如，在评估糖皮质激素治疗过程中骨密度的纵向变化以早期发现医源性骨质疏松时，即使采用不同剂量方案的扫描，其测量结果仍可比。研究还指出，全自动机器学习方法相较于传统手动ROI或体积感兴趣区（volume of interest, VOI）方法，能大幅提高效率，节省时间和成本，适用于大规模筛查。最后，讨论部分也诚实地阐述了研究的局限性，包括仅限于非对比增强扫描、哥廷根小型猪与人类椎体的解剖学差异导致结果部分不可直接外推、剂量值因体型差异需谨慎换算、仅使用单一扫描仪的特定重建算法，以及仅对健康动物椎体进行评估等。这些局限性源于在人类群体中进行此类严格、重复的多剂量CT扫描实验在伦理上不可行，因此大型动物模型提供了必要的研究平台。
研究结论部分明确指出：在此系统性大型动物研究中，基于CT的骨密度评估在广泛的辐射剂量范围内保持一致。这表明基于CT的机会性骨密度评估在技术上是可行的，并且在人类中进行不同辐射剂量CT扫描结果的比较是可能的。
