等位基因特异性的KRAS信号传导：在肺腺癌中调控肿瘤免疫和治疗反应

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Allele-specific KRAS signaling: shaping tumor immunity and therapeutic response in lung adenocarcinoma

　　

在最近发表于《Science Translational Medicine》的一项研究中，Huang等人发现KRAS G12C和KRAS G12D突变在生物学上并不等同，它们分别编码不同的致癌、免疫和治疗状态，这对精准肿瘤学和联合免疫疗法具有重要意义。¹

致癌性KRAS长期以来一直被认为是癌症治疗中最难对付的目标之一，因为它对鸟苷5′-三磷酸（GTP）具有高亲和力，并且缺乏合适的药物结合位点，因此被称为“不可成药”。然而，随着等位基因特异性抑制剂的发展，这一观点发生了巨大变化，尤其是针对KRAS G12C的抑制剂，它们能够将突变蛋白共价锁定在非活性的鸟苷5′-二磷酸（GDP）结合状态，并已在胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出临床疗效。最近，治疗领域扩展到了针对KRAS G12D的疗法，如zoldonrasib和setidegrasib，标志着KRAS导向精准肿瘤学的新阶段。随着这些药物的早期临床开发，一个关键问题出现了：不同的KRAS突变是否代表可互换的致癌驱动因素，还是它们编码了根本不同的肿瘤状态，需要特定的治疗策略？回答这个问题对于理解选择性靶向常见KRAS突变所引起的生物学效应至关重要，并且对于指导KRAS靶向疗法的合理应用及其与其他药物模式的整合至关重要。在这方面，Huang及其同事提供了有力的证据，表明不同的KRAS等位基因在肺腺癌中定义了独特的信号传导结果和治疗特性。¹

作者使用能够准确再现原发性肺癌发展的基因工程小鼠模型（GEMMs），证明KRAS G12D比KRAS G12C具有更强的致癌驱动能力。KRAS G12D肿瘤表现出更快的起始速度、更强的增殖能力以及更强的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路激活，这与较高的GTP结合KRAS水平和下游信号传导一致。相比之下，KRAS G12C肿瘤的发病延迟且生长动力学较慢，这是由MAPK信号传导驱动的（见图1）。这些发现挑战了将KRAS视为单一致癌基因的现有观点，而是将等位基因特异性信号传导视为决定肿瘤适应性和进化轨迹的因素。这种异质性与最近强调癌症进展中依赖上下文的致癌基因依赖性和信号传导可塑性的概念进展相一致。^{2, 3}

图1

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等位基因特异性的KRAS信号传导影响肺癌的免疫原性和治疗反应。左侧面板（致癌强度）：KRAS G12D作为更强的致癌驱动因素，促进肿瘤更早的起始、更快的肿瘤生长和更强的下游MAPK通路信号传导。相比之下，KRAS G12C驱动的肿瘤发病延迟且增殖信号传导较弱，这与较低的致癌强度一致。中间面板（免疫微环境）：KRAS G12C肿瘤表现出更炎症性的（“热”）微环境，其特征是CD8+ T细胞浸润增加、IFN-γ信号增强以及免疫检查点分子（如PD-L1）表达升高，反映了更强的免疫参与。相比之下，KRAS G12D肿瘤的微环境免疫原性较低（“冷”），CD8+ T细胞浸润减少、抗原呈递减弱，且免疫抑制环境更明显。右侧面板（治疗反应和免疫调节）：抑制KRAS G12C（例如adagrasib）可诱导肿瘤消退，但反应相对持久，最终会出现耐药性。抑制KRAS G12D（例如MRTX1133）也能诱导肿瘤消退，但与更快的复发相关，这与更强的致癌驱动力一致。值得注意的是，抑制KRAS G12D可增强肿瘤抗原呈递，促进CD8+ T细胞浸润，诱导IFN-γ和颗粒酶B的表达，并上调PD-L1和MHC I的表达，表明其具有免疫调节作用，可能使肿瘤对免疫检查点阻断更敏感。GzmB颗粒酶B、ICB免疫检查点阻断、IFN-γ干扰素-γ、MAPK丝裂原活化蛋白激酶、MHC I主要组织相容性复合体I类、PD-L1程序性死亡配体1、PFS无进展生存期、OS总生存期。使用BioRender.com创建

除了内在的致癌强度外，Huang等人还发现了肿瘤免疫微环境中的显著差异。KRAS G12C驱动的肿瘤特征是CD8+ T细胞浸润增加、干扰素-γ（IFN-γ）相关基因表达升高、MHC I表达增强以及程序性死亡配体1（PD-L1）水平升高，反映了炎症性（“热”）表型。相反，KRAS G12D肿瘤的免疫细胞参与减少，微环境相对“冷”（见图1）。这些观察结果在人类肺腺癌数据集中得到了证实，强调了它们的临床相关性。值得注意的是，这些发现扩展了关于致癌信号传导与免疫监视之间双向相互作用的新见解，即致癌基因特异性信号传导不仅反映免疫原性，还积极塑造了免疫原性。⁴

这些差异的治疗意义深远。KRAS G12C和KRAS G12D抑制剂（分别为adagrasib和MRTX1133）在体内都能诱导强烈的肿瘤消退。然而，尽管初始反应相似，KRAS G12D驱动的肿瘤复发更快，无进展生存期（PFS）更短。从机制上看，两种情况下的耐药性都与MAPK通路重新激活有关，但KRAS G12D肿瘤在复发时仍保持较高的增殖能力，表明其具有更深的致癌“设定点”，从而促进了肿瘤的快速再生（见图1）。这些发现表明，治疗的持久性不仅取决于药物效力，还与等位基因特异性的肿瘤生物学特性密切相关。

重要的是，Huang等人观察到KRAS G12D抑制在肺腺癌中具有显著的免疫调节作用。短期使用MRTX1133可通过上调主要组织相容性复合体I类（MHC I）来增强抗原呈递，增加CD8+ T细胞浸润，并促进效应细胞因子的产生，包括IFNγ。功能上，这些变化转化为在免疫原性模型中增强的抗原特异性细胞毒性和对免疫检查点阻断（ICB）的更好反应。相比之下，KRAS G12C抑制引起的免疫重塑相对温和，这可能反映了这些肿瘤已经存在的炎症基线状态（见图1）。综上所述，上述数据将KRAS G12D抑制定位为一种双重功能的治疗策略，既能抑制致癌信号传导，又能重新编程肿瘤免疫微环境。

这些观察结果与肿瘤学领域的更广泛范式转变相呼应，即靶向疗法越来越被认为是能够重塑肿瘤-免疫相互作用的免疫调节剂。^{5 在这种背景下，KRAS G12D抑制剂可能特别适合与免疫检查点抑制剂（ICIs）合理联合使用，尤其是在基线免疫原性较低的肿瘤中。然而，这种反应的持久性似乎取决于肿瘤背景，因为在非免疫原性环境中并未普遍建立免疫记忆，这突显了需要额外策略来维持抗肿瘤免疫。}

尽管这项工作在概念上取得了进展，但仍存在几个问题。首先，KRAS等位基因不同的致癌潜力和免疫原性背后的分子机制尚未完全明确。这些差异是由每个KRAS等位基因的独特生化特性引起的，还是由下游信号通路（例如，快速加速的纤维肉瘤（RAF）-丝裂原活化蛋白激酶（MEK）-细胞外信号调节激酶（ERK）与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路的差异性参与，或是由于对间质和髓系成分的非细胞自主效应引起的，还需要进一步研究。其次，特别是在免疫参与背景下，KRAS G12D抑制的获得性耐药机制仍需完全阐明。第三，将这些发现转化为临床应用需要仔细的患者分层，因为肿瘤的免疫原性和共突变状态可能会影响治疗结果。

总之，Huang等人提供了一个有力的框架，用于理解等位基因特异性的KRAS信号传导如何调控肺腺癌的肿瘤生物学、免疫结构和治疗反应。通过证明KRAS突变编码不同的致癌和免疫状态，这项研究挑战了将KRAS视为统一治疗目标的观点，并强调了需要针对突变制定特定治疗策略的必要性。随着KRAS靶向疗法的扩展，包括KRAS G12D的小分子抑制剂和降解剂，以及泛KRAS抑制剂和降解剂，这些发现为合理设计联合治疗方案和开发针对KRAS突变肺癌患者的精准肿瘤学方法提供了关键见解。