《Translational Psychiatry》：Enhancing anandamide signalling through fatty acid amide hydrolase inhibition: An update on the pharmacological strategy for treating psychiatric disorders
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内源性大麻素(eCBs)是脂质衍生的神经调节剂，通过调节突触传递来调控众多的神经生理过程。它们在突触后细胞内钙离子浓度升高或突触后G蛋白偶联受体激活时按需合成，并迅速降解，从而产生短暂且受到严格调控的信号传导。内源性大麻素系统(ECS)的功能失调，包括外周和中
内源性大麻素(eCBs)是脂质衍生的神经调节剂，通过调节突触传递来调控众多的神经生理过程。它们在突触后细胞内钙离子浓度升高或突触后G蛋白偶联受体激活时按需合成，并迅速降解，从而产生短暂且受到严格调控的信号传导。内源性大麻素系统(ECS)的功能失调，包括外周和中枢eCB浓度和/或大麻素-1受体(CB1R)表达的改变，已在多种精神综合征中被观察到，包括重度抑郁症、精神障碍和创伤后应激障碍(PTSD)。这些关联促使人们越来越关注靶向ECS的药理学策略。尽管医用大麻越来越多地被用于治疗精神症状，但由于高质量证据有限、精神活性副作用以及监管限制，其临床应用仍存在争议。一种替代方案是抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)，该酶是降解主要eCB花生四烯乙醇胺(AEA)及其同类物N-酰基乙醇胺(NAE)、油酰乙醇胺(OEA)和棕榈酰乙醇胺(PEA)的主要酶，从而增强该主要eCB的信号传导，这可能提供更符合生理调节的CB1R结合。本综述整合了近期FAAH抑制剂的临床证据，考察了它们对AEA的影响，以及在改善一系列精神疾病（包括抑郁症、焦虑症、PTSD和大麻使用障碍(CUD)）症状方面的安全性和有效性。目前，仅有两种化合物PF-04457845（JZP150）和JNJ-42165279进入了二期临床试验，在治疗CUD方面显示出适度的临床获益，但在PTSD或骨关节炎疼痛方面未显示疗效。本文讨论了新兴见解、安全性考量、更广泛的作用机制意义以及FAAH靶向疗法的未来方向，并倡导采用精准医学方法来实现其在治疗精神疾病方面的潜力。
引言
内源性大麻素系统(ECS)广泛分布于外周和中枢神经系统(CNS)、各种器官和免疫系统中，被认为是维持神经和生理稳态的关键系统。在CNS中，ECS被认为参与多种情绪、焦虑、创伤相关和精神病性病症的发病机制，包括重度抑郁症(MDD)、精神分裂症和创伤后应激障碍(PTSD)。ECS主要由两种G蛋白偶联的大麻素受体(CB1/2R)组成。CB1R主要在CNS中表达（尤其是在皮层、基底节、海马和小脑），但也存在于外周组织（如肝脏、脂肪组织和皮肤），而CB2R则主要在免疫细胞上表达，包括小胶质细胞、B细胞，也存在于自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、中性粒细胞、CD8+ T细胞，并在CD4+ T细胞上以低水平表达，这与其在免疫激活和炎症信号传导中的作用相符。在CNS内，CB1R在特定的GABA能(γ-氨基丁酸)中间神经元上最为丰富，但也表达在其他多样化的神经元群体中，包括谷氨酸能、胆碱能、甘氨酸能和血清素能神经元。在神经元中，CB1R尤其富集于突触前末梢，与其在调节突触传递中的关键作用一致；然而，在神经元胞体、树突和某些线粒体上也有显著表达。这些受体被内源性大麻素(eCBs)激活，eCBs是内源性脂质衍生配体，根据细胞信号（如突触后G蛋白激活或钙内流）从膜脂质前体按需产生。研究最广泛的eCBs是N-花生四烯酰乙醇胺（花生四烯乙醇胺，AEA；一种在CB1R上有部分激动活性、在CB2R上活性极低的受体）和2-花生四烯酰基-sn-甘油(2-AG；一种在CB1R和CB2R上均有完全激动活性的受体)，两者都是花生四烯酸的衍生物，构成了一个更大的脂质衍生网络的一部分，该网络与主要情绪、焦虑、创伤相关和精神病性障碍相关。尽管两者共享相同的脂肪酸前体，但AEA和2-AG的生物合成和降解受到不同酶通路的调控。图1概述了两种神经元信号eCB的合成、转运和降解。功能上，2-AG通常被认为是快速、活动依赖性逆行突触信号的主要介导者，而AEA可能更倾向于调节“eCB基础水平（eCB tone）”，即在特定组织或回路中由合成/释放与摄取/降解之间的平衡所决定的eCB基础信号传导水平。因此，AEA稳态的改变可能对神经网络的长期调节产生更大影响。AEA和2-AG主要通过N-花生四烯酰磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D(NAPE-PLD)通路（用于AEA，似乎发生在突触前和突触后神经元）和二酰基甘油脂肪酶(DAGL)（用于2-AG）从膜磷脂前体按需合成。合成后，AEA通过脂肪酸结合蛋白(FABPs)被转运至细胞内，已发现其他AEA转运体（如热休克蛋白70、白蛋白、固醇载体蛋白2）也参与其中，这促进了其逆行运输。随后，AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解成花生四烯酸和乙醇胺，而2-AG则被单酰甘油脂肪酶(MAGL)降解。通过URB597（一种选择性FAAH抑制剂，可升高AEA）描绘了药理学抑制AEA水解。这些机制调节突触eCB基础水平，并代表了治疗干预的关键靶点。值得注意的是，尽管本示意图侧重于典型的NAPE-PLD和FAAH通路，但AEA信号传导还涉及其他生物合成（如α,β-水解酶结构域4, ABHD4；甘油磷酸二酯酶1, 4或7, GDE1, GDE4, GDE7）和降解（如N-酰基乙醇胺酸酰胺酶(NAAA)；环氧合酶-2(COX-2)；脂氧合酶）通路。为保持视觉清晰度，这些未在图中描绘。AEA在情绪、焦虑、创伤相关和精神病性病症中的改变因其对CB1R的高亲和力，AEA在精神病学研究中引起了特别关注，而CB1R本身被认为与多种神经精神疾病有关。最初，在诊断为精神分裂症的个体脑脊液(CSF)中观察到AEA浓度升高，其中AEA在疾病早期似乎表现出保护特性。大麻的使用是精神病发生和复发的公认风险因素，并且可能会减弱这种代偿性的AEA升高。例如，在精神分裂症患者中，低频率大麻使用者的CSF AEA浓度比高频率使用者高约10倍，表明持续的大麻暴露可能会钝化精神分裂症中报道的代偿性CSF AEA升高。此外，出现精神病性症状且Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)检测阳性的个体，其血浆AEA水平低于检测阴性的个体。同样，健康个体的重度大麻使用与较低的CSF AEA有关，而试图戒断的大麻使用障碍(CUD)患者血浆AEA降低，植物大麻素大麻二酚(CBD，大麻的主要非致幻成分)则阻止了这种降低。Garani等人对情绪相关障碍中eCB的失调进行了全面综述，强调了经历过重度抑郁发作或MDD的个体血清中AEA显著降低，且这些eCB与症状严重程度相关。在MDD患者的CSF中也报道了AEA代谢物乙醇胺浓度降低，缓解期MDD患者的乙醇胺水平高于未缓解期患者和健康对照。然而，相互矛盾的报告指出，AEA与情绪障碍的焦虑维度相关，或与中度抑郁而非轻度抑郁相关，但与抑郁本身的严重程度无关。此外，AEA及其同类物油酰乙醇胺(OEA)的升高与躯体症状的增加相关，包括食欲、昼夜节律和快感缺失的变化。急性心理社会压力（特里尔社会压力测试）已被证明会增加健康对照者压力暴露后立即的血清AEA；然而，一项亚分析显示，AEA升高仅在男性中达到统计学显著性。这一发现与另一项研究一致，该研究让患有MDD的女性和匹配的女性对照暴露于相同的压力范式，发现女性血清AEA在压力下没有变化。AEA基础水平的升高同样与人类恐惧和压力敏感性的降低有关。携带脂肪酸酰胺水解酶(FAAH) C385A变异体（参与AEA水解的主要酶）的个体FAAH活性降低，AEA升高，导致额叶-杏仁核连接增强、恐惧消退学习改善以及特质焦虑水平降低。同样，健康对照中较高的基础血清AEA浓度与较低的焦虑评分有关。ECS也被认为通过皮质边缘回路中的CB1R信号抑制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴来调节压力反应。因此，它与PTSD有关，其病理生理学通常以HPA轴失调为特征。为了进一步支持ECS在PTSD中的调节作用，患有PTSD和酒精依赖共病的FAAH C385A等位基因携带者在面临压力挑战时显示出主观焦虑减轻。与C等位基因纯合子相比，这些个体在整个研究过程中也报告了较低水平的PTSD相关过度警觉。然而，报道PTSD中AEA的研究仍然不一致，注意到与对照组相比，AEA血液浓度未改变、升高和降低的情况并存，这可能反映了临床异质性（例如，症状谱、共病症状和创伤特征，包括类型和持续时间）以及性别相关和方法学因素（例如，样本量和测定差异）。Botsford等人的汇总分析报告，患有或未患有PTSD相关诊断的女性之间循环（即血液）AEA浓度没有显著差异。然而，他们注意到，其PTSD队列中较低的基础AEA与更严重的抑郁症状、困惑、总情绪困扰以及PTSD“认知和情绪的负性改变”集群相关，这表明尽管各研究结果存在异质性，但增加AEA可能有助于改善PTSD的特定症状维度。
靶向AEA的治疗策略
尽管药物治疗取得了进展，但在许多精神疾病（如PTSD、边缘型人格障碍(BPD)、焦虑症和精神分裂症）中，治疗选择仍然有限，尽管非药物方法对前三种疾病有帮助，这凸显了对新颖治疗策略的需求。对于PTSD，美国和欧洲仅有两种特定药物（舍曲林和帕罗西汀）获批，且它们是非特异性的。BPD的药物治疗是针对症状的，仅基于其他化合物的标签外使用。对于焦虑症，有效药物主要来自抗抑郁药类别，而像普瑞巴林这样的药物已被证明有效，镇静剂虽然有效但具有显著的滥用和成瘾风险。在精神分裂症中，大多数获批化合物通过相似的机制起作用，导致显著的副作用，并且仅部分有效或甚至在19.8%的病例中无效。一种潜在的新颖药物治疗策略是靶向ECS。大麻，包括医用制剂和纯大麻素，在观察性研究中被广泛宣传能够缓解精神病性、情绪和焦虑障碍以及PTSD的症状。医用大麻经常被开处方用于焦虑症，这种做法主要受到观察性发现以及声称减少焦虑和抑郁症状的报告的驱动。研究这些适应症的随机临床试验(RCT)仍然很少，大概是因为担心大麻的滥用潜力和潜在的症状恶化。鉴于大麻的作用是通过ECS介导的，努力已转向开发靶向该系统同时提供改善疗效和安全性的药物。在大麻衍生化合物中，CBD被认为是一种有前景的植物大麻素治疗药物。临床证据表明，无论是作为单药治疗还是辅助治疗，它对精神分裂症均有临床益处。这些效应伴随着剂量依赖性的AEA信号增加。虽然Δ9-THC是CB1/2R的部分激动剂，但CBD对CB1/2R的亲和力很低，有证据表明CBD通过μM范围内中度抑制FAAH来升高AEA。这一机制已在几种临床前模型中得到验证。然而在人体中，CBD似乎并不直接抑制FAAH；相反，它通过脂肪酸结合蛋白(FABPs)阻止AEA向FAAH的细胞内转运，从而间接增强AEA浓度。另一个假设提出，CBD可能通过激活NAPE-PLD酶来刺激AEA合成，尽管这一机制仍需充分阐明。鉴于越来越多的证据表明AEA失调参与了精神疾病，替代方法已侧重于直接增强这种eCB的基础水平，而不是直接靶向CB1R本身。这可以通过靶向转运蛋白或负责eCB合成或降解的酶来实现。本综述重点关注抑制FAAH作为一种防止AEA降解从而增强ECS信号传导的方法。虽然人类和灵长类动物表达两种FAAH亚型，共享约20%的序列同源性，但药理学抑制剂主要靶向通常称为FAAH的主要亚型，因为它对AEA水解具有更高的亲和力。FAAH抑制剂已从多种化学类别设计而来，包括三氟甲基酮、α-酮酯和酰胺、溴烯醇内酯、非甾体抗炎药和氟膦酸酯。然而，正如Piomelli等人所指出的，这些抑制剂通常缺乏体内治疗应用所必需的选择性和/或生物利用度。第二代氨基甲酸酯，衍生自N-环己基氨基甲酸O-芳基酯模板，通过共价修饰活性位点以纳摩尔效价抑制FAAH活性，且对CB1R或其他大麻素靶点无亲和力。临床前测试显示FAAH抑制剂在精神分裂症和PTSD模型中改善结局，表现出镇痛和抗焦虑作用，并可能有益于患有异常性疼痛、癫痫和抑郁的个体。这些有前景的临床前发现促使了多项使用FAAH选择性抑制剂的临床试验，正如van Egmond等人和Mayo等人所综述。本综述更新了近期的药理学进展，包括FAAH抑制剂在RCT中的进展以及关于其在精神和情绪相关障碍中的安全性、耐受性、疗效和治疗潜力的新证据。
临床实践中的FAAH抑制剂
为了总结FAAH选择性抑制剂的最新临床进展，我们对已发表的文献和临床试验注册库进行了针对性检索。使用术语（包括FAAH inhibitor, clinical trial, anandamide/AEA, endocannabinoid/eCB）以及单个化合物的名称（例如URB597, PF-04457845, JNJ-42165279）在PubMed和Scopus中进行检索，并筛选2022年1月至2025年8月间的英语人类研究。关于试验设计、剂量、安全性和结局的额外信息来自ClinicalTrials.gov、欧盟药物监管机构临床试验数据库(EudraCT)和欧盟临床试验注册库（表1），并在可能的情况下提供了单个化合物的结构（图2）。我们优先考虑同行评审来源，注意到在同行评审数据不可用或针对正在进行的试验时，也纳入了来自新闻稿、公司通讯和试验注册库的灰色文献，这在文中已明确说明。有关2022年前终止或停止的FAAH选择性抑制剂和临床研究的更多细节，我们建议读者参考之前的综述。
URB597
URB597（KDS-4103），一种烷基氨基甲酸芳酯，由加州大学尔湾分校、乌尔比诺大学和帕尔马大学合作开发，是研究最广泛的FAAH选择性抑制剂之一。体外药理学评估显示其不可逆、选择性地抑制FAAH，不影响神经递质转运蛋白、丝氨酸水解酶、CB1/2R、细胞色素P450亚型、HERG通道活性或离子通道。临床前研究显示其能显著、剂量依赖性地抑制脑匀浆中的FAAH活性，在大鼠中达到半数抑制剂量约为0.15 mg/kg。腹腔注射(i.p.) 0.3 mg/kg可在大脑和外周（肝脏、十二指肠）组织匀浆中产生快速（<15分钟）且持续（>12小时）的FAAH抑制，并伴随AEA及其同类物乙醇胺、OEA和棕榈酰乙醇胺(PEA)的显著升高。支持研究性新药(IND)申请的临床前安全研究始于2006年。URB597在单次口服剂量高达2000 mg/kg（大鼠）或1500 mg/kg（灵长类动物）时未显示全身毒性，该剂量是产生显著抑制所需剂量的40倍以上。在大鼠（28天）或非人灵长类动物（21天）中重复给药（1500 mg/kg）未显示治疗相关的临床观察结果，血液化学、血液学或大体尸检也未显示毒性证据。大鼠的中枢神经系统安全评估，涉及全面的功能观察电池，在口服剂量高达1500 mg/kg时未显示明显影响。此外，大鼠的转棒测试表明，在剂量（5 mg/kg i.p.）（比脑FAAH抑制的中位有效剂量(ED50)高33倍）下没有运动障碍。细菌细胞毒性（体外）和Ames测试也为阴性。自我给药研究表明URB597在啮齿动物中没有滥用潜力，在松鼠猴中也观察到类似结果，它们在一系列剂量下均未自我给药URB597。此外，URB597没有在先前由Δ9-THC、AEA或可卡因维持的范式中恢复消退的药物寻求行为。相比之下，外源性AEA可以在松鼠猴中以CB1R依赖的方式维持静脉自我给药行为，支持了AEA信号传导在快速药理学CB1R激活条件下大脑奖励相关过程中的作用。然而，静脉或腹腔注射AEA在条件性位置偏爱或厌恶范式（通常用于研究动物的药物奖励）中并未引发典型的滥用相关行为。机制上，为了解释在灵长类动物中尽管AEA信号传导增强但URB597缺乏强化作用，提出了两个不互斥的解释。首先，内源性AEA升高可能优先作用于与外源性AEA不同的CB1R池，同时可能伴随2-AG信号传导的补偿性减少，从而减弱强化作用。其次，FAAH抑制可能导致CB1R的招募比直接给予AEA更慢，而有效的强化作用强烈依赖于快速的药物分布和受体结合。总之，现有数据表明URB597可能提供治疗益处，而没有相关的滥用或复发潜力。迄今为止，仅有一项涉及URB597的临床试验在ClinicalTrial.gov上注册（NCT00916201）。这项介入性临床评估（I期）旨在比较URB597、CBD和鼻内胰岛素治疗/改善精神分裂症症状的效果。最近，该试验因资金不足无法过渡到新的临床试验法规而被撤回。
PF-04457845
化合物23，最初在Johnson等人的文献中命名为PF-04457845，是一种高度选择性、不可逆的FAAH抑制剂，通过氨基甲酰化丝氨酸亲核活性位点起作用，具有纳摩尔效价（体外对人FAAH的IC50为7.2 nM）。口服给药在急性炎症和非炎症性疼痛啮齿动物模型中（分别基于完全弗氏佐剂溶液和碘乙酸单钠）显示出抗伤害感受作用，并降低了人和小鼠血浆（3至5倍）和脑膜组分（5至7倍）中的FAAH活性并升高了AEA浓度。在I期RCT中，PF-04457845在超过最大FAAH抑制所需浓度的剂量下表现出良好的耐受性。2012年，辉瑞公司停止了PF-04457845的开发，此前一项II期试验未能缓解膝骨关节炎疼痛，尽管它调节了AEA和相关的NAEs。然而，在停止开发前启动的一项同期试验报告称，PF-04457845减少了男性的大麻使用和戒断症状，证据来自自我报告、较低的尿液Δ9-THC及其羧酸代谢物(Δ9-THC-COOH)浓度，以及大麻戒断清单评分降低。辉瑞公司也终止了对PTSD患者PF-04457845对BOLD fMRI信号影响的评估（NCT02216097），原因是投资组合重新定位，而非安全或疗效问题。2014年，启动了一项I期RCT，以检查PF-04457845（每天4 mg，持续4周）在成人抽动秽语综合征中的安全性和耐受性（NCT02134080）。根据ClinicalTrials.gov，该研究因资金不足而终止。此外，辉瑞公司为一项研究者发起的、双盲、安慰剂对照试验（EudraCT Number: 2016-005013-47）提供了PF-04457845，评估其对健康志愿者恐惧学习、压力反应性和压力诱导反应的影响（4 mg，每日口服一次，持续10天，n=16；安慰剂，n=29）。PF-04457845诱导基线血浆AEA增加10倍，这与恐惧消退记忆回忆的增强、自主神经压力反应性的减轻以及对压力诱导负面影响的保护有关，同时不影响基线情绪或焦虑。作者得出结论，PF-04457845可能对PTSD具有治疗潜力。目前，一项IIb期RCT正在进行中，评估PF-04457845在患有当前大麻使用障碍的成人中的疗效、安全性和耐受性（NCT03386487）。该试验由D’Souza等人领导，他们之前报告了PF-04457845对患有大麻依赖的男性的临床益处。该RCT的主要结局于2024年2月更新（表1），但迄今为止尚未公布统计结果。可用摘要显示，PF-04457845组和安慰剂组的自我报告大麻使用均减少到相似程度，两组的尿液THC-COOH浓度均降低，PF-04457845组的数值上减少幅度更大。另一项研究PF-04457845对恐惧条件反射影响的II期试验（NCT01665573）于2022年完成，但自早期综述以来没有关于该RCT的更新。Jazz Pharmaceuticals从SpringWorks Therapeutics获得了PF-04457845（现称JZP150），后者于2020年从辉瑞授权了该产品。在一项II期RCT中，282名被诊断患有PTSD的成年参与者（18至70岁）（NCT05178316）接受了0.3 mg或4 mg剂量的JZP150或安慰剂治疗12周。然而，根据新闻稿，JZP150未能显示出优于安慰剂的症状严重程度统计学显著下降，未达到试验的主要终点（临床医生管理的PTSD量表，CAPS-5）和次要终点（严重程度总体印象和患者严重程度总体印象），因此被终止。
JNJ-42165279
JNJ-42165279是一种芳基哌嗪基脲化合物，由杨森制药开发，通过与催化位点共价结合抑制FAAH（人重组FAAH的IC50 = 70 nM；啮齿动物FAAH = 313 nN）。这种抑制是可逆的，通过结合药物片段的缓慢水解实现。临床前研究表明，JNJ-42165279在阻断FAAH活性方面具有高效价和选择性，导致脑内基线AEA增加>4倍，并在神经性疼痛和炎症的啮齿动物模型中显示出相关益处。在单次（NCT01650597）和多次递增剂量（NCT01964651, NCT02169973）的I期安全性研究中，该化合物耐受性良好，未出现严重不良反应，并在剂量≥10 mg时显示出强大的中枢和外周FAAH抑制。10-100 mg的单次剂量产生的平均血浆AEA峰值浓度比安慰剂高约5.5-10倍。每日给药使CSF AEA相对于给药前增加了约45倍（10 mg）、约41倍（25 mg）和约77倍（75 mg）。这些药效学效应伴随着通过正电子发射断层扫描(PET)扫描（放射性示踪剂：[11C]MK3168）评估的96-98%的脑FAAH占有率（在10-50 mg单次剂量后），表明脑酶几乎完全饱和。杨森制药在BIA 10-2474发生严重事件后（见下文）自愿暂停了JNJ-42165279的开发。在安全审查表明严重不良事件的风险非常小后，试验于2018年恢复。在一项IIa期RCT中，JNJ-42165279（每日25 mg）在广泛性焦虑障碍中显示出中度的抗焦虑作用，Liebowitz社交焦虑量表(LSAS)改善超过30%，治疗结束时（12周）临床整体印象-改善(CGI-I)评分优于安慰剂。然而，JNJ-42165279在LSAS主要终点或Sheehan残疾量表上未显著优于安慰剂。一项平行RCT显示，100 mg治疗4天（n=43）减弱了对情绪刺激的反应，但对条件性恐惧没有影响。在一项针对PTSD患者的12周双盲RCT中（EudraCT 2020-001965-36），JNJ-42165279（25 mg，每日两次）的辅助治疗并未增强网络认知行为疗法(iCBT，从药物治疗第5周开始的8个每周模块）的疗效。尽管血浆AEA显著增加，但组间在结构化访谈“临床医生评估的PTSD症状严重程度(CAPS-5)”、自我报告的PTSD症状、焦虑、抑郁或睡眠质量方面未观察到显著差异。JNJ-42165279治疗MDD和焦虑症的II期RCT（NCT02498392，表1）的最新更新显示，在主要结局——汉密尔顿抑郁量表(HDRS17)评分较基线的变化——或次要指标（包括汉密尔顿焦虑量表(HAM-A6)和结构化访谈指南汉密尔顿焦虑量表(SIGH-A)的基线变化）方面均无益处。另一项研究JNJ-42165279在青少年和成人自闭症谱系障碍中的疗效、安全性和耐受性的II期RCT于2022年10月完成（NCT03664232）。尽管JNJ-42165279在主要结局（包括自闭症行为量表(ABI)核心领域评分、ABI-社交沟通和ABI-限制性行为的变化）上未显示优于安慰剂，但在几个次要结局上观察到显著改善，包括重复行为（重复行为量表-修订版[RBS-R]；p=0.006）和焦虑（儿童/青少年症状量表-焦虑[CASI-Anxiety]；p=0.048）的更大减轻。
BIA 10-2474
由Bial-Portola和波尔图大学开发的BIA 10–2474（3-(1-(环己基(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)吡啶1-氧化物）是一种推测可逆的FAAH选择性抑制剂，旨在通过升高内源性AEA来治疗慢性疼痛、焦虑、抑郁和代谢性疾病。在啮齿动物研究中，通过预孵育约1小时后达到最大FAAH抑制（肝脏>90%；脑IC50为400 nM），尽管后来的比较证实这些水平大约比PF-04457845低2倍，比JNJ-42165279低4个数量级。BIA 10-2474在细胞测定（原位）中显示出高效价，在转染的HEK293T细胞中阻断人FAAH活性，IC50为50-70 nM。Hayes等人综述的在小鼠、大鼠、比格犬和食蟹猴中进行的临床前毒理学研究指出，在评估最大耐受剂量的剂量递增期间发生了数起动物死亡事件。动物表现出共济失调、虚弱、活动减少和摄食量减少以及体重减轻等常见症状。即使在低于毒性剂量时，仍观察到共济失调和虚弱的迹象。还报告了血液学影响，主要在小鼠和大鼠研究中，在给予低剂量（10 mg/kg）时，注意到红细胞计数和血红蛋白减少，同时胆固醇和磷脂增加。后一种变化被认为与BIA 102474与脂质加工酶的相互作用有关。在大多数物种中还发现了轴突营养不良的证据，主要在延髓。几乎所有情况下，这种病症表现为空泡化或肿胀。此外，在大鼠和灵长类动物的自主神经系统各种神经节中发现了水肿。大多数毒理学数据是在首次人体临床试验之后才发布的，该试验导致了有害的健康后果。该RCT旨在评估单次和多次口服剂量后BIA 10-2474的安全性和耐受性，以及食物对其药代动力学和药效学特性的影响。最初的研究人群（n=84）接受了递增的单次剂量（0.25-100 mg）或多次剂量（2.5-20 mg，持续10天），或参与了食物相互作用研究（40 mg），未报告不良反应。然而，2016年1月，一组接受50 mg剂量5天的受试者出现了脑微出血，导致一名参与者死亡，另外四人因神经系统症状迅速进展而住院。尽管毒性机制仍是推测性的，van Esbroeck等人报告BIA 10-2474对FAAH的抑制实际上是不可逆的，并指出几种潜在的脱靶脂肪酶可能通过改变脑脂质代谢导致BIA 10-2474的神经毒性。当关键的药效学数据在试验前未被披露时，对Bial-Portola的批评加剧。这一事件促使欧洲临床试验法规进行了修订。
CC-97489
由百时美施贵宝（通过收购Celgene）进行临床开发的CC-97489（也称为BMS-986368），是一种用于治疗癫痫的双重药物候选物，抑制FAAH和单酰甘油脂肪酶(MAGL)——2-AG水解的主要酶。CC-97489已在最近完成的两项I期RCT中进行了评估：（i）评估健康男性参与者中BMS-986368的药代动力学、代谢物、排泄途径和质量平衡（NCT06227975，主要完成：2024年4月）；（ii）使用正电子发射断层扫描检查治疗前后FAAH和MAGL的可用性（NCT05065541，主要完成：2024年1月）。这两项研究的结果尚未公布。百时美施贵宝最近完成了第三项I期介入性RCT，以评估CC-97489在健康参与者（包括老年人和日本裔）中的多次递增剂量的安全性、耐受性和药物水平（NCT06411730，无结果）。该研究可能取代了先前终止的I期安全性研究（NCT05099822），该研究于2022年因公司战略调整而停止。
URB937
URB937（[3-(3-氨基甲酰基苯基)-4-羟基苯基] N-环己基氨基甲酸酯）是URB597的衍生物，是一种外周限制的FAAH抑制剂，选择性地增加中枢神经系统外的AEA。临床前研究显示其FAAH抑制作用强，但中枢神经系统穿透性显著受限，证据为肝组织中的ED50值为0.9 mg/kg，而脑组织中的ED50值为20.5 mg/kg。URB937在周围神经性疼痛的啮齿动物模型中显示出镇痛功效，缓解了急性炎症和硝酸甘油诱发的偏头痛。此外，URB937减少了膀胱过度活动，并减轻了肺组织损伤。Exxel Pharma与加州大学尔湾分校合作，持有关于疼痛管理（特别是与神经病变相关的不适）的知识产权（US 9,187,413; US 9,745,255 B2 and provisional application No. 62/938,847）。口服URB937的I期安全性研究预计于2020年开始；然而，在ClinicalTrials.gov或澳大利亚新西兰临床试验注册库上没有注册任何临床试验，这可能反映了SARS-CoV-2大流行造成的延迟。
结论与未来展望
大麻，包括医用大麻，因其ECS参与众多生理过程而越来越多地被推广用于治疗各种临床症状。然而，这种方法继续面临监管障碍和对强大疗效和安全性的要求，特别是在精神活性方面。一种替代策略是开发选择性靶向大麻素衍生物作用机制的药物，提供更广泛的治疗潜力和更高的监管依从性。因此，ECS已成为精神疾病中神经生理功能障碍的关键调节者，特别是对调节突触信号传导的AEA。开发选择性、高效、有效且安全的FAAH抑制剂代表了提高内源性AEA浓度的主要药理学途径，旨在改善临床症状并改善社会和职业功能。本综述总结了FAAH选择性化合物的最新进展。在确定的十项FAAH抑制剂RCT中，八项已完成，一项提前终止，一项因业务目标变更和资金不足而被撤回。尽管这些抑制剂旨在用于神经精神疾病，如疼痛、抑郁、焦虑和精神分裂症，但大多数RCT仍处于I期，侧重于安全性、耐受性、药代动力学和药效学。仅有两种化合物PF-04457845（现为JZP150）和JNJ-42165279进入II期，结果喜忧参半（表1）。两者都显示出药效学靶点参与，证据为血浆和CSF AEA升高，但临床疗效有限。尽管在大麻依赖中观察到适度疗效，但两种化合物均未显示出对骨关节炎疼痛或PTSD的临床益处。尽管临床前情况良好，但FAAH抑制剂有限的临床成功突显了神经精神药物开发的更广泛挑战。它引发了关于临床前行为模型对PTSD或抑郁症等复杂、异质综合征的预测有效性的问题。然而，PTSD缺乏疗效可能反映了其病因异质性，这种异质性源于多种创伤类型，而韧性受到复杂的遗传和环境因素的影响。只有特定的PTSD亚组可能受益于FAAH抑制剂干预，这突显了改善患者分层的必要性。然而，Mayo等人经常提出，受损的CB1R信号传导可能构成PTSD的病理生理基础，从而限制了增加中枢AEA浓度的治疗效果。这些不同的结果表明，虽然增加AEA具有治疗前景，但不太可能为精神疾病提供通用的解决方案。几项试验仍在进行或最近完成，其结果可能会完善我们目前的假设。未来的RCT应旨在改善参与者的特征以纳入，考虑诸如创伤暴露的类型、严重程度和频率/持续时间、年龄、疾病持续时间以及大麻消费等变量。此外，识别预测性生物标志物（无论是生物分子还是与临床发病相关的）可能有助于预选更有可能受益于未来FAAH靶向干预的个体。例如，FAAH C385A多态性（rs324420）的变异可能支持基于基因型的分层，因为C/C携带者表现出更高的FAAH活性和更低的基础AEA浓度，与C/A或A/A携带者相比，可能从FAAH抑制中获益更大。血液或CSF中外周AEA和其他主要FAAH底物（即OEA和PEA）的补充基础筛查，可以进一步识别在症状出现前就倾向于NAE基础水平不足的个体。神经影像学标志物也可用于筛选杏仁核过度反应性或受损的前额叶边缘连接，这是PTSD、抑郁症和焦虑症的共同特征。最后，临床表型分析可以完善患者选择，注意到表现出主要过度警觉症状的个体可能从AEA增强中获益更大，鉴于其抗焦虑特性。未来FAAH选择性RCT的一个主要考虑因素是平衡疗效与安全性。BIA 10-2474的致命结局是对I期RCT固有风险的警示，并强调了遵守严格安全协议和伦理标准的绝对必要性。此外，新化合物必须经过更广泛科学界的独立验证。尽管BIA 10-2474的动物毒理学研究中观察到中枢神经系统影响（非致命性），但在导致致命结局的单次递增剂量研究之前并未观察到相关的严重不良事件。重要的是，迄今为止在RCT中评估的其他FAAH抑制剂，包括PF-04457845（现为JZP150）和JNJ-42165279，已证明具有良好的总体耐受性，没有报告脑微出血或类似的严重不良事件。这些RCT中的不良事件通常为轻度至中度。虽然尚未确认是否是抑制其他脂质脂肪酶导致了BIA 10-2474观察到的毒性，但这些发现强化了评估脱靶效应的重要性。非选择性FAAH抑制剂可能无意中破坏了更广泛的脂质网络（ECS是其中的一部分），影响其他信号传导和膜支持脂质，这进一步强调了在治疗开发中进行全面安全性概况评估的重要性。在此背景下，也要认识到AEA的作用靶点超出了CB1R，这些靶点可能有助于其治疗效果和更广泛的药理学特征。作为CB2R配体，尽管CB2R在中枢神经系统中的表达水平低于CB1R，AEA-CB2R激活也可能与精神疾病相关。CB2R信号传导被认为与神经免疫和神经炎症过程有关，这些过程在精神疾病中日益受到认可。然而，CB2R介导的AEA机制向临床精神结局的转化仍处于起步阶段，需要更直接的证据。AEA也是瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)离子通道的激动剂，该通道被认为是治疗焦虑、抑郁症和精神病的潜在靶点。如前所述，FAAH也是负责OEA和PEA水解的主要酶，其抑制与这些NAE的升高有关。这可能扩大了脂质介质网络的靶点范围，包括PPAR-α、PPAR-γ、GPR55和GPR119，OEA和PEA作为其配体发挥作用。尽管进行了广泛的临床前表征，但对URB937的临床研究仍然有限。这部分可能反映了多次企业收购后的许可问题造成的延迟，以及BIA 10-2474事件后的安全顾虑，这些可能间歇性地降低了制药公司对FAAH不可逆抑制剂的兴趣。不可逆抑制可以将酶抑制延长到消除半衰期之后，增加了特发性药物相关毒性的风险。在BIA 10-2474事件中，在剂量高于2.5 mg时FAAH抑制维持超过72小时，尽管药物暴露设计为持续4-6小时。相比之下，URB937的半衰期相对较短（约2小时），它避免与内源性配体（即AEA、OEA、PEA）竞争FAAH活性的能力可能增强了效力，有利于较低剂量并降低了天花板浓度效应的风险。对第二种FAAH亚型（FAAH-2）的未来研究可能提供额外的治疗途径。尽管体外测定表明FAAH-2仅占相对AEA水解速率的不到10%，但使用[14C]-AEA的完整细胞研究表明，FAAH-2可以达到FAAH效率40%的水解速率。此外，FAAH-2独特的膜拓扑结构（朝向内质网腔室并定位于脂滴），提出了针对不同AEA池的亚型特异性抑制剂的可能性。然而，其在大脑中的有限表达和在周围组织中的优势地位可能限制了其与神经生物学应用的相关性。此外，低等哺乳动物中缺乏FAAH-2，使得使用常规动物模型的临床前研究复杂化。尽管超出了本综述的范围，但负责水解2-AG的单酰甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂的治疗潜力值得一提。使用JZL-184的临床前研究表明，脑内2-AG浓度的升高与抗焦虑、抗伤害感受、抗炎特性以及抗抑郁样作用有关。然而，MAGL抑制剂Lu-Ag06466（前身为ABX-1431）用于抽动秽语综合征和慢性运动性抽动障碍的II期RCT（NCT03625453）未能达到其主要终点，尽管在患有共病注意缺陷多动障碍(ADHD)的参与者中观察到益处。此外，在临床前和临床环境中都报告了中枢神经系统相关的、治疗出现的不良事件。双靶FAAH/MAGL抑制剂也在研究中。对抑制剂JZL-195的临床前研究表明，其在创伤性脑损伤、偏头痛样疼痛和散发性阿尔茨海默病模型中有效。然而，这种双重抑制代表了强大的ECS干预，可能限制其治疗适用性。目前，作为唯一正在进行RCT的双重FAAH/MAGL抑制剂，CC-97489尚无临床结果。AEA对TRPV1的激动活性（“内源香草素”信号传导）也已被考虑，其前提是将FAAH抑制与TRPV1阻断相结合，可能将升高的AEA活性从TRPV1介导的效应转向CB1R导向的信号传导。在动物模型中观察到，这种双重方法与抗抑郁样作用（强迫游泳试验）、焦虑样行为减少（高架十字迷宫）和抑制情境恐惧记忆有关。然而，据我们所知，迄今为止尚未进行采用FAAH/TRPV1双重抑制剂的RCT。总之，FAAH抑制剂尚未实现临床前数据所预期的临床承诺。正在进行和未来的临床试验对于克服当前挑战并阐明其在精神疾病治疗中的作用至关重要。谨慎的患者分层、精准精神病学方法、严格的安全性和选择性评估，对于解锁FAAH靶向干预在情绪、焦虑和创伤相关障碍方面的全部治疗潜力至关重要。
