Science：首次构建泛癌种的三级淋巴结构空间图谱

　　

在某些肿瘤中，免疫细胞聚集形成三级淋巴结构（TLS）。这些结构作为局部免疫“枢纽”，汇集B细胞、T细胞、抗原呈递细胞及其他辅助细胞，共同协调抗肿瘤免疫应答。

之前的研究表明，TLS的存在与免疫活性增强和患者预后改善相关，但其成熟状态、细胞组成以及相对于肿瘤的空间位置，尚未得到系统性表征，这限制了人们对TLS生物学特征的认识。

近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员构建了一份覆盖多种癌症类型的三级淋巴结构的空间图谱。这份图谱于5月28日发表在《Science》杂志上，表明TLS的成熟状态和空间位置有望提供癌症预后和治疗应答等临床方面的信息。

同时，研究团队开发了一个可扩展的人工智能（AI）框架，能够直接从苏木精-伊红（H&E）染色图像中预测TLS的成熟状态。他们还创建了一个复合评分系统，能够在不同癌症和治疗背景下对患者进行有效分层。

共同通讯作者、MD安德森癌症中心的Linghua Wang教授表示：“在此项研究之前，TLS作为生物标志物受到的关注主要在于它们是否存在，以及某些情况下它们是否成熟。”

“在此，我们开展了更加深入的研究。我们发现，肿瘤组织中的TLS远比这复杂得多。它们在肿瘤内的成熟状态、空间位置及组成能够为我们提供肿瘤免疫微环境、治疗应答和临床结局等方面的关键信息。”

在这项研究中，研究人员分析了340个样本（涵盖12种癌症类型）的空间转录组学数据，构建了一张泛癌种的TLS多样性图谱。这张图谱让他们能够研究肿瘤组织中的TLS分布，明确TLS在关键特征上的差异，并确定与TLS成熟相关的转录程序。

研究人员发现，不同癌症类型中的TLS存在度、成熟度以及空间分布存在显著差异。TLS涵盖了一个成熟连续体（早期、原发性滤泡样和继发性滤泡样），并相对于肿瘤占据了不同的空间生态位。

随着TLS的成熟，其结构变得更加有序，免疫、基质和血管成分也会发生相应变化。此外，TLS与肿瘤细胞的邻近程度与肿瘤信号传导的空间梯度相关。

这些发现表明，TLS的成熟和空间背景与不同的肿瘤信号环境相关，可能反映出肿瘤免疫微环境的重要特征。

为了使这些信息更具可扩展性，研究团队还开发出一个AI框架，能够从病理学图像中快速鉴定和分类TLS。对该AI模型进行训练，不仅使TLS分析过程更容易应用于临床，还显著提高了分析速度并增强了可扩展性。

借助该AI框架，研究人员进一步对3,000多张全切片图像（来自10个独立队列）中的25,088个TLS进行评估，并对特定患者的肿瘤给出TLS复合评分（composite score）。

这种复合评分不仅捕捉了TLS的数量，还反映了肿瘤内TLS的成熟状态。与传统的TLS评估指标相比，这种方法能够更好地根据预后和治疗应答对患者进行分层。这表明，结合成熟状态对TLS生物学进行更细致的分析，可能比单纯检测TLS是否存在更具临床意义。

研究人员表示，这种TLS复合评分方法必须在前瞻性临床试验中得到验证。若验证成功，该框架有望支持将TLS分析整合到常规病理学工作流程中，因为它使用的是病理学切片图像。

研究结果还引发了人们的思考。研究人员发现，肿瘤组织中的许多TLS仍处于未成熟状态，且部分TLS所处的位置远离肿瘤区域，而非位于肿瘤细胞内部或邻近区域。

这表明未来研究应探讨如何促进 TLS 向更成熟、更具功能性的状态发展，以及如何增强其与肿瘤细胞及肿瘤微环境的空间相互作用。这些工作或许有助于确定治疗策略，以促进TLS的形成与成熟，并增强与TLS相关的抗肿瘤免疫应答。