《Psoriasis: Targets and Therapy》：Inflammaging and Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) in Psoriasis – A Narrative Review of Potential Mechanisms and Anti-Inflammaging Strategies
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银屑病是一种常见的慢性皮肤病，全球患病率约为1–3%，患者常伴多种合并症，生活质量下降，预期寿命较普通人群缩短。其发病机制复杂且多因素，涉及遗传易感性、外界环境因素及免疫系统失调。银屑病被视为一种与系统性炎症状态相关的全身性疾病。在银屑病中，持续激活的免疫反应
银屑病是一种常见的慢性皮肤病，全球患病率约为1–3%，患者常伴多种合并症，生活质量下降，预期寿命较普通人群缩短。其发病机制复杂且多因素，涉及遗传易感性、外界环境因素及免疫系统失调。银屑病被视为一种与系统性炎症状态相关的全身性疾病。在银屑病中，持续激活的免疫反应导致大量促炎介质表达，增强并维持炎症反馈环路，进而加剧细胞衰老。衰老细胞呈现一种高分泌状态，称为衰老相关分泌表型（SASP）。银屑病中存在多种SASP相关介质的异常调控，包括促炎细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白酶及调节分子、可溶性或脱落受体与配体，其中部分可能作为生物标志物或治疗靶点。因此，银屑病与免疫失调及炎性衰老密切相关，后者指伴随细胞衰老加剧的慢性低度炎症状态。银屑病、炎症与细胞衰老之间的关系是多向的，可从两种假设的因果场景中考虑：持续的促炎状态可能促进细胞衰老及SASP上调，进而触发银屑病特征的免疫改变；或银屑病及其相关的免疫系统失调导致全身性炎症，从而引发衰老。因此，阐明炎性衰老的机制及SASP在银屑病中的作用至关重要，这有助于开发兼顾合并症及其与银屑病共同炎症背景的治疗策略，实现对疾病的更精准评估。
引言
银屑病是最常见的慢性皮肤病之一，全球患病率约1–3%，西欧国家尤为高发，影响全球数百万患者。该病与心血管疾病、代谢性疾病等多种合并症相关，亦显著影响患者心理健康。作为一种慢性终身炎症性疾患，目前尚无根治手段或对所有患者均有效的治疗方案。其发病机制复杂多因素，尚未完全阐明，涉及免疫反应失调、角质形成细胞异常分化增殖及血管生成受损，遗传易感性与感染、应激、药物、机械创伤等环境触发因素共同参与起病与加重。银屑病中免疫系统多组分功能显著紊乱，表现为多种调节分子水平异常，白细胞介素、趋化因子、生长因子及其他调节介质的交互作用构成复杂的信号网络，维持慢性炎症。近年细胞衰老在银屑病中的作用日益受到关注。细胞衰老是由氧化应激、DNA损伤等压力源诱导的不可逆细胞周期阻滞状态，衰老细胞仍保持代谢活性并形成SASP。已确立的衰老标志物包括细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（如p16INK4a、p21）及衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性升高。现有证据表明，氧化应激与DNA损伤参与银屑病中衰老相关通路，银屑病皮肤中活性氧（ROS）增加可导致DNA损伤并激活p53/p21、p16INK4a/Rb等通路，促进衰老。这些衰老细胞可通过SASP进一步放大炎症。细胞衰老与生物学衰老标志物相关，端粒缩短反映累积的细胞应激并可触发DNA损伤反应，基于DNA甲基化的表观遗传年龄加速则提供了独立于实际年龄的生物学衰老衡量指标，上述发现支持炎性衰老概念，即慢性低度炎症与衰老相关过程的相互作用。表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）已知可调控银屑病中的基因表达，但其在银屑病背景下对SASP相关通路的特定调控作用尚未明确，仍是新兴研究方向。角质形成细胞在银屑病病理中起关键作用，表现为过度增殖与角化不全，可呈现类衰老表型——过度增殖与细胞衰老特征共存，表皮上层角质形成细胞即使保持代谢活性也可处于类衰老状态。慢性炎症与应激信号（氧化应激、DNA损伤）可诱导细胞周期阻滞通路，而PI3K/AKT通路等促生存信号可能使这些类衰老角质形成细胞在皮损中持续存在而非被清除。真皮成纤维细胞通过分泌细胞因子、生长因子及细胞外基质成分影响角质形成细胞并调节局部免疫反应，逐渐成为银屑病发病的重要参与者，但其是否在皮损中呈现明确衰老表型的直接证据仍有限。内皮细胞通过参与血管重塑、血管生成及白细胞募集在银屑病中发挥重要作用，慢性炎症状态与氧化应激可促进内皮衰老，但皮损内皮细胞存在衰老表型的直接证据同样有限。在参与发病的免疫细胞中，衰老现象在皮损CD4+T细胞中得到最明确证实，表现为p16INK4a与p21表达升高，既往研究亦提示慢性T细胞活化可能参与疾病持续与细胞因子失调。上述微观改变对应银屑病的临床特征，包括皮肤鳞屑性斑块、头皮红斑鳞屑性皮损及甲损害，严重影响患者生活质量，可致工作能力丧失、人际关系恶化及社会活动参与受限，因此深入探索发病机制并开发个体化精准治疗策略对改善全球数百万患者功能状态至关重要。
衰老相关分泌表型（SASP）
衰老细胞经历不可逆的形态与功能改变，在DNA损伤、端粒缩短、癌基因激活或氧化损伤等因素作用下进入细胞周期阻滞，并形成高分泌状态，持续释放促炎细胞因子（如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-8（IL-8））、趋化因子（如C-C基序趋化因子配体2（CCL2）、C-X-C基序趋化因子配体1（CXCL1）、C-X-C基序趋化因子配体5（CXCL5）、C-X-C基序趋化因子配体8（CXCL8））、生长因子（如血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子β（TGF-β）、肝细胞生长因子（HGF））及细胞外基质降解酶（如基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、基质金属蛋白酶-10（MMP-10））、丝氨酸蛋白酶等，统称为SASP。SASP具有异质性，取决于细胞类型、刺激因素、微环境及暴露时长，往往决定其效应是有益还是有害。最初SASP被描述为组织修复与抑瘤的保护性机制，但持续SASP信号可转为有害，导致慢性炎症与组织重塑。衰老细胞分泌的SASP因子可对周围环境及其他细胞产生多效作用，促进衰老、强化衰老并改变免疫过程，表明SASP对生物过程的复杂影响可导致“炎性衰老”与稳态失调，亦可能参与皮肤病的病理生理过程。
银屑病中的炎性衰老
炎性衰老指随年龄增长或紫外线辐射、污染、慢性炎症性疾病等病理触发因素出现的慢性低度炎症状态，衰老细胞及其SASP在其中发挥核心作用。银屑病被认为是一种与炎性衰老相关的疾病，其相同的分子通路（包括白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-23（IL-23）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、氧化应激及内皮功能障碍）持续激活，呈现细胞衰老特征与炎性衰老样谱。银屑病的慢性炎症不仅限于局部皮肤，而是全身性的，这解释了患者心血管疾病、肥胖、代谢综合征等合并症风险升高的原因，这些疾病同样存在炎症背景。中重度银屑病患者预期寿命较普通人群缩短约5年，归因于增加合并症风险的慢性系统性炎症。银屑病中存在多种SASP介质的表达异常，促进炎性衰老的发生与维持。银屑病、炎症与细胞衰老的关系为多向性，可考虑两种假设因果场景：持续促炎状态促进细胞衰老与SASP上调，进而触发银屑病特征性免疫失调；或银屑病及相关免疫系统失调导致全身性炎症，进而引发衰老。银屑病发病机制可能与细胞衰老调控受损相关，凸显阐明炎性衰老机制及SASP在银屑病中作用的必要性。
衰老相关分泌表型因子及其在银屑病中的参与
细胞因子
银屑病分泌谱包含成纤维细胞、角质形成细胞及树突状细胞、淋巴细胞等免疫细胞释放的多种细胞因子，其中IL-17、IL-23、IL-12、IL-22、TNF-α及干扰素γ（IFN-γ）的作用已在发病机制中被广泛研究，部分同时是SASP组分。IL-23/Th17轴是银屑病最重要的免疫通路之一，主要由抗原呈递细胞产生的IL-23促进Th17细胞的扩增与稳定，后者分泌IL-17与IL-22。IL-17影响角质形成细胞增殖分化，刺激促炎细胞因子（IL-1、IL-6、TNF）及趋化因子（CXCL-1~3、CXCL-5、CXCL-8/IL-8、CCL-20）产生，驱动促炎级联反应。IL-22主要由Th17与Th22细胞分泌，刺激角质形成细胞增殖并影响其分化。银屑病中，IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-7、IL-13、IL-15、IL-18、TNF-α等促炎细胞因子均为SASP组分，其表达异常参与维持并放大慢性炎症。TNF-α是银屑病主要促炎因子，促进树突状细胞成熟与IL-23产生，增强IL-23/Th17应答及NF-κB依赖性角质形成细胞活化增殖，并增加斑块内内皮活化与白细胞募集，其抑制剂已是中重度银屑病成熟且循证的治疗选择。IL-1α与IL-1β参与银屑病发病，前者主要与局部炎症过程相关，后者主要参与全身炎症反应，二者功能相似，靶向角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞及淋巴细胞，促进细胞因子、趋化因子及黏附分子产生，增强炎症细胞向皮肤的招募与聚集。IL-18属IL-1家族，主要作用于NK细胞与T淋巴细胞，与树突状细胞和巨噬细胞分泌的IL-12协同增加Th1细胞IFN-γ产生。IL-6是重要的促炎细胞因子，参与急性炎症及慢性炎症维持，靶向IL-6的治疗药物已用于类风湿关节炎等疾病，其在银屑病中的治疗潜力仍需进一步研究明确。IL-7在特定模型中属于SASP谱，通过影响T细胞等免疫细胞的发育与维持调节免疫反应。IL-13传统上归类为Th2细胞因子，在银屑病中作用未完全明确，可与IFN-γ协同刺激趋化因子CCL2与CCL5产生，银屑病患者血清IL-13水平低于对照组且与瘙痒及疾病严重程度无关，其可能作为情境依赖性SASP因子促进细胞衰老并上调SASP标志物。IL-15可能参与银屑病发病，小鼠模型显示阻断IL-15可减轻病情，其与IL-23协同影响Th17依赖的应答。
趋化因子
趋化因子是具有趋化特性的细胞因子家族，负责调控细胞迁移（趋化）。银屑病中角质形成细胞、内皮细胞产生的趋化因子调节中性粒细胞、Th1/Th17 T细胞及其他免疫细胞向皮损浸润，维持慢性炎症。关键致病细胞因子调控趋化因子及其受体的表达：IL-17上调CXCL1、CXCL2、CXCL8、CCL2、CCL7、CCL20表达，IFN-γ上调CXCL9、CXCL10、CXCL11表达，强化并维持炎症反馈环路。银屑病患者皮损或血清中多种趋化因子（包括CCL2、CCL5、CCL20、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11）水平升高，部分与疾病严重程度正相关，如CCL20被探索作为银屑病潜在生物标志物，CXCL10作为银屑病进展为银屑病关节炎的预测标志物。特定趋化因子受体在T细胞上的表达增加，可在趋化因子浓度较低时增强趋化作用。皮肤衰老角质形成细胞与成纤维细胞的SASP包含趋化因子（如CCL2、CXCL8），部分与银屑病中观察到的趋化因子分泌谱重叠。
生长因子
生长因子是调节皮肤内增殖、分化及细胞间相互作用的关键信号组分，银屑病中其过表达导致稳态失调，参与慢性炎症与异常组织再生。血管内皮生长因子（VEGF）在银屑病斑块及患者血清中表达显著升高，且与疾病活动度正相关。VEGF属分子超家族，通常所指为VEGF-A，通过主要表达于血管内皮细胞的VEGFR-1、VEGFR-2受体激活，介导炎症性血管生成。银屑病中该过程导致血管异常（内皮细胞增殖增加、新生血管形成、血管扩张、内皮通透性升高），临床上表现为Auspitz征。TNF-α抑制剂治疗可使患者血清VEGF浓度显著下降，提示其可能间接减少血管生成，需进一步研究将血管生成作为潜在治疗靶点。个案报道显示，用于肿瘤或眼科适应症的抗VEGF治疗可使银屑病患者皮损显著减轻。转基因小鼠研究显示，皮肤VEGF基因过表达可导致异常血管生成及类似人类银屑病的慢性炎症，表明VEGF可作为疾病活动度生物标志物及潜在治疗靶点，但直接抑制该通路的疗效与安全性仍需临床研究确认。成纤维细胞生长因子2（FGF-2）与血小板衍生生长因子（PDGF）同样参与银屑病病理性血管生成，形成不稳定血管并促进慢性炎症，二者在患者中浓度升高，其诊断与治疗潜力仍需探索。表皮生长因子（EGF）家族成员（包括EGF、转化生长因子α（TGF-α）、肝素结合EGF（HB-EGF））通过激活EGFR/MAPK通路增强角质形成细胞增殖与表皮增厚，其配体在银屑病皮肤中过表达并与发病相关，与疾病严重程度的关联提示其可作为评估严重度的潜在标志物，角质形成细胞EGFR过表达促进银屑病炎症改变，个案观察到癌症患者使用EGFR抑制剂后银屑病皮损减轻。胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）通过调节胰岛素样生长因子1、2（IGF-1、2）与其受体的相互作用，影响角质形成细胞与成纤维细胞的增殖、分化及炎症反应。IGFBP2在银屑病皮损角质形成细胞中异常表达，可减少角质形成细胞凋亡并维持慢性炎症；IGFBP3在银屑病皮损表皮中表达升高但功能未明；IGFBP7作用复杂，在角质形成细胞中表达降低促进过度增殖与表皮分化障碍，在内皮细胞中表达升高则加剧炎症过程，提示其参与表皮增殖与炎症调节，是潜在治疗靶点。生长因子并非独立作用，而是与炎性细胞因子形成复杂互作网络：IL-17A与TNF-α可诱导角质形成细胞分泌VEGF-A、FGF-2、HB-EGF，后者通过增加ICAM-1、VCAM-1等黏附分子表达增强淋巴细胞浸润，形成自我维持的炎症级联。
蛋白酶与调节分子
CXCL13/B淋巴细胞趋化因子（BLC）通过结合CXCR5受体调节B细胞与T滤泡辅助细胞趋化，影响次级淋巴器官功能，其轴紊乱见于多种自身免疫与炎症性疾病。银屑病皮损与外周血中CXCL13上调且与疾病严重程度相关，抗IL-23治疗后皮损CXCL13水平下降，提示其作为生物标志物的潜力，其在特定组织模型中属SASP因子，通过调节炎症微环境参与免疫衰老。组织蛋白酶B（Cathepsin B）是溶酶体半胱氨酸蛋白酶，参与细胞外基质重塑，在肿瘤进展中表达升高，衰老细胞中存在其表达与活性失调，可能参与衰老相关的组织微环境重塑；银屑病皮肤中组织蛋白酶B阳性的衰老角质形成细胞与肥大细胞可能参与发病，是其作为潜在生物标志物或治疗靶点的依据。环氧合酶-1与-2（COX-1、COX-2）是前列腺素合成的关键酶，调控炎症过程，二者在银屑病皮肤中表达失调，导致前列腺素合成改变并维持慢性炎症。CD26/二肽基肽酶4（DPP4）除降解GLP-1、GIP等肽段外，还参与T淋巴细胞活化、趋化因子降解及炎症反应调节，银屑病表皮中CD26/DPP4 mRNA表达升高11倍，患者血清DPP4水平升高，可能参与瘙痒诱发。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）调控造血与髓系细胞分化，衰老细胞可将其与其他促炎分子共分泌，放大组织微环境慢性炎症；银屑病患者皮肤与血清GM-CSF表达升高，个案显示使用重组GM-CSF或G-CSF治疗中性粒细胞减少可诱发或加重银屑病样皮损，但特异性抗GM-CSF单克隆抗体治疗银屑病的随机对照研究未显示足够疗效。基质金属蛋白酶（MMPs）负责降解与重塑细胞外基质，调节愈合、细胞迁移等过程，其活性受TIMP-1、TIMP-2等抑制剂调控。多种MMPs（MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13）在银屑病皮损与/或血清中升高，MMP-12在血清中降低而在皮损中升高，MMP-3结果存在不一致，总体提示MMPs在银屑病中普遍失调，MMP/TIMP平衡破坏及治疗后的恢复亦被观察到。纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）属丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，抑制纤溶酶原激活物，是细胞衰老与SASP的核心组分，抑制PAI-1可限制细胞衰老并调节其病理后果；银屑病患者PAI-1水平升高且与疾病活动度相关，可能影响病理性血管重塑并维持炎症过程，同家族的PAI-2在皮损中也升高但研究较少。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是促炎细胞因子，与衰老相关炎症及SASP相关，在银屑病皮损与活动期患者血清中水平升高。
可溶性或脱落受体与配体
可溶性或脱落受体与配体（包括膜联蛋白A3（ANXA3）、Fas/CD95与Fas配体（FasL）、细胞间黏附分子-1与-3（ICAM-1、ICAM-3）、骨保护素（OPG）、可溶性肿瘤坏死因子受体I与II（sTNFRI、sTNFRII）、TNF相关凋亡诱导配体受体-3（TRAIL-R3））参与SASP炎症信号传导。ICAM-1、ICAM-3介导白细胞向炎症部位招募，在银屑病皮损与血清中表达升高且与疾病严重程度相关。近期研究显示ANXA3在银屑病皮肤中高表达，抑制其表达可减少实验模型的炎症与角质形成细胞过度增殖，但数据仍有限。Fas/CD95-FasL信号诱导凋亡，银屑病中Fas上调但以替代性促炎通路为主，角质形成细胞凋亡异常。TRAIL-R3（DcR1）是TRAIL受体，不诱导凋亡，被认为可抑制TRAIL介导的凋亡，银屑病皮损中TRAIL及其受体表达升高，提示信号失调。sTNFRI/II在患者血清中水平升高，影响参与发病的TNF-α活性。
当前抗衰老干预策略及其在银屑病中的潜在应用
健康生活方式（均衡饮食、规律运动、高质量睡眠、最小化毒性暴露）被认为是减少细胞衰老、延长健康预期寿命（HALE）的关键措施，是减轻炎性衰老的基础策略，也是维持健康、预防病理性早衰的最核心干预手段。Senolytics类药物旨在选择性清除衰老细胞，达沙替尼与槲皮素作为代表性Senolytics已在动物模型中显示出延长寿命、改善包括皮肤在内的多器官功能的作用，老年阿尔茨海默病风险人群的试点研究显示其耐受性良好，认知功能改善与循环SASP因子减少相关；II期临床试验中，二者可降低糖尿病肾病患者的衰老细胞水平与循环SASP因子。咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型中，槲皮素可降低血清TNF-α、IL-6、IL-17水平及银屑病面积与严重程度指数（PASI）；达沙替尼联合槲皮素可清除衰老细胞并减少SASP表达，改善人皮肤衰老相关改变。非诺贝特也被认为具有Senolytic活性，可通过清除衰老细胞发挥作用，角质形成细胞模型与咪喹莫特银屑病小鼠模型中，其可减少IL-1β、IL-6、IL-17A、TNF-α等炎性细胞因子并增强自噬，发挥抗炎效应；个案报道2例银屑病患者使用贝特类药物后临床改善，停药后复发。姜黄素在人椎间盘衰老细胞中显示Senolytic活性，可减少与炎症反应相关的SASP表达；局部应用姜黄素可减少咪喹莫特银屑病样小鼠的IL-1β、IL-6产生；小型临床研究显示，含姜黄素的非离子囊泡局部应用可改善轻中度银屑病，降低皮损严重度及IL-17/IL-23轴细胞因子水平。上述研究提示Senolytics可能成为炎症性皮肤病的新兴治疗手段，但仍需进一步研究与临床试验验证，同时需考量衰老的生理功能（如伤口愈合、肿瘤监视）以确保干预安全性。Senomorphics类药物不清除衰老细胞，而是通过抑制其SASP及炎性衰老维持发挥作用，包括二甲双胍、mTOR抑制剂（雷帕霉素及其衍生物）、JAK/STAT抑制剂等。二甲双胍长寿研究（MILES）显示其可调节年龄相关基因表达，“用二甲双胍靶向衰老（TAME）”项目正探索其延缓年龄相关慢性病发生的可能，其可减少慢性炎症与氧化损伤，对合并糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖的银屑病患者有益，但对无合并症患者的获益仍有争议。雷帕霉素（西罗莫司）是mTOR抑制剂，通过减弱衰老细胞的促炎特性发挥抗炎作用，已获批用于淋巴管平滑肌瘤病与肾移植后排斥预防；咪喹莫特银屑病样模型显示雷帕霉素可改善皮损，小规模试验中外用西罗莫司可降低临床评分，但未显著改善斑块厚度与红斑，外用mTOR抑制剂在银屑病中的应用仍需深入研究。JAK抑制剂乌帕替尼已在欧洲获批用于银屑病关节炎、特应性皮炎等疾病，个案显示其可改善特应性皮炎合并银屑病患者的皮损，并成功治疗dupilumab诱发的银屑病，用于银屑病关节炎时可改善PASI评分。总体而言，Senolytics疗法在银屑病的临床应用仍有限，多数证据来自动物或实验研究，人体临床试验少且样本量小，长期安全性与有效性数据仍缺乏。目前关于SASP在银屑病中作用的认知仍有限，尽管其在皮肤衰老与炎症中已被广泛认识，仍需进一步研究明确
