强迫症（OCD）患者静息状态功能连接性的改变：全球强迫症研究（Global OCD study）中连接性与临床特征之间的关系

《Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging》：Resting-state functional connectivity alterations in obsessive-compulsive disorder: relationships between connectivity and clinical profiles in the Global OCD study

　　

安德斯·利莱维克·托尔森（Anders Lillevik Thorsen）|尼尔斯·T·德·朱德（Niels T. de Joode）|佩特拉·J.W·鲍尔斯（Petra J.W. Pouwels）|塞琳·N·迪茨（Céline N. Dietz）|冯·刘（Feng Liu）|玛丽亚·C.G·奥塔杜伊（Maria C.G. Otaduy）|布鲁诺·帕斯托雷洛（Bruno Pastorello）|弗朗西斯·C·罗伯逊（Frances C. Robertson）|乔纳森·伊普瑟（Jonathan Ipser）|李善珠（Seonjoo Lee）|黛安·M·赫泽尔（Dianne M. Hezel）|马塞洛·C·巴蒂斯图佐（Marcelo C. Batistuzzo）|马塞洛·Q·霍埃克斯特（Marcelo Q. Hoexter）|马可·A.N·埃切瓦里亚（Marco A.N. Echevarria）|卡蒂克·谢沙查拉（Karthik Sheshachala）|贾纳尔达南·C·纳拉亚纳斯瓦米（Janardhanan C. Narayanaswamy）|加内桑·文卡塔苏布拉马尼安（Ganesan Venkatasubramanian）|克里斯汀·洛赫纳（Christine Lochner）|欧里佩德斯·C·米格尔（Euripedes C. Miguel）|Y.C.贾纳尔达南·雷迪（Y.C.Janardhan Reddy）|克里斯·弗伦德（Chris Vriend）

挪威卑尔根大学医院伯格伦脑可塑性中心（Bergen Center for Brain Plasticity, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway）

摘要

背景

强迫症（OCD）与静息状态功能连接性（functional connectivity, FC）的改变有关，但研究结果并不一致，其与临床特征之间的关联也不明确。全球强迫症研究（Global OCD study）收集了来自五个地区和大陆的标准化成像、人口统计学和临床数据，旨在识别与强迫症相关的功能连接性改变。

方法

我们纳入了263名未接受药物治疗的强迫症成人（其中56%未曾使用过精神药物）和254名健康对照组（HC），并通过静息状态功能性磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging）来评估功能连接性。通过调整性别、年龄和教育年限的通用线性模型（general linear models），分析了组间差异以及临床特征与功能连接性之间的关联。我们研究了杏仁核（amygdala）、后壳核（posterior putamen）、伏隔核（nucleus accumbens）、尾状核的腹侧和背侧部分（ventral and dorsal caudate nucleus）的功能连接性，以及基于图谱的子网络（atlas-based subnetworks）之间的连接性，还进行了全局网络测量（global network measures，如全局效率、模块性）和基于网络的统计分析（network-based statistics, NBS）。

结果

基于种子的分析显示，强迫症患者与健康对照组相比，伏隔核与小脑之间的功能连接性较弱；而基于网络的统计分析揭示了一个涉及249个区域的广泛性低连接性网络。在强迫症患者中，功能连接性与之前使用选择性5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors）、共病重度抑郁症、焦虑严重程度以及性/宗教相关症状和污染症状有关。特别是，焦虑症状与更强的功能连接性相关，而性/宗教相关症状则与更强的感觉运动功能连接性相关。

结论

与健康对照组相比，强迫症患者表现出广泛的低连接性，且在强迫症患者群体内部存在显著的个体差异，这些差异与之前的药物使用、共病抑郁症、焦虑严重程度和特定强迫症症状有关。

引言

强迫症（OCD）的特点是侵入性思维、图像或冲动（强迫观念）和/或重复性的心理或身体仪式（强迫行为），其终生患病率为1-3%，导致显著的痛苦或功能障碍（1）。强迫症与大脑激活、结构以及皮质-纹状体-丘脑-皮质（cortico-striato-thalamo-cortical, CSTC）回路、前额边缘系统和前额顶叶回路（frontolimbic and frontoparietal circuits）的连接性改变有关（1, 2, 3）。然而，这些改变在不同研究中的结果并不一致，可能受到统计功效低、数据采集、处理和分析方法差异以及个体症状差异的影响。这些局限性限制了我们识别可靠的大脑特征并利用神经影像学技术诊断和治疗强迫症的能力（1, 2, 3）。

静息状态功能性磁共振成像（rs-fMRI）可用于研究大脑在不同组织层次上的功能连接和通信方式（4, 5）。功能连接性（FC）可以通过多种方法进行研究，包括1）种子区域与大脑其他区域的连接性，2）基于图谱区域的感兴趣区域或子网络之间的连接性，或3）使用图论模型来估计功能“连接组”（connectome）的拓扑结构（6, 7）。基于种子的方法在强迫症患者与健康对照组之间发现了不同CSTC回路区域内部和之间的更强或更弱的连接性（8, 9, 10, 11, 12）。最近的一项大型分析（ENIGMA-OCD工作组）对1024名强迫症患者和1028名健康对照组进行了研究（13），发现大脑存在广泛的低连接性，同时强迫症患者在丘脑、感觉运动、视觉和前额叶区域之间的连接性更强（13）。在连接组层面，强迫症患者表现出功能整合与分离的不平衡，表现为小世界性（small-worldness）、效率（efficiency）和模块性（modularity）较低（14, 15, 16, 17）。尽管先前的研究表明临床个体差异与功能连接性有关，包括症状严重程度（18）、药物使用（18, 19）、症状维度（20）、洞察力（21）、发病年龄（22）和共病障碍（23），但结合多个站点数据的高功效研究（如ENIGMA-OCD）受到其回顾性设计和缺乏标准化成像及临床数据采集的限制，无法对此问题进行细致研究。

全球强迫症前瞻性研究招募了281名未接受药物治疗的强迫症患者和265名健康对照组，他们在年龄和性别上进行了匹配，来自五个不同大陆的站点（每个站点大约有50名强迫症患者和50名健康对照组）（24）。该研究使用了高度标准化的程序来收集和处理临床、神经认知和MRI数据，从而在整个研究和不同站点之间实现了丰富的临床表型分析和成像参数的仔细标准化（24, 25, 26, 27）。全球强迫症研究关于结构连接性和灰质形态的最新结果表明，病例组与对照组之间的差异较小，同时强调了临床变量的重要性。例如，我们发现晚发强迫症患者的后丘脑辐射和上纵束的各向异性分数较低，以及结构连接组的全局效率较低（28）。此外，使用FreeSurfer和基于体素的形态测量方法，我们发现病例组与对照组在灰质形态上几乎没有差异，但临床变量（如强迫症严重程度和共病障碍的存在）与离散皮质和皮下区域的形态测量之间存在相关关联（29）。

本研究使用rs-fMRI研究了未接受药物治疗的强迫症患者（56%未曾使用过精神药物）和健康对照组的功能连接性，以及这些患者在临床特征方面的关联。我们采用了多种方法在回路、子网络和连接组层面研究功能连接性，包括预先注册的假设和探索性分析（https://osf.io/b3vz5）。通过基于种子的方法，我们首先检查了强迫症患者与健康对照组在腹侧认知、背侧认知、感觉运动、前额边缘和情感CSTC回路中的功能连接性。我们预期强迫症患者在背侧认知（11, 20）和感觉运动回路（10, 11, 13）之间的连接性会较弱。我们还预期在强迫症患者中，腹侧认知（20）、情感（8, 11）、感觉运动（2）和前额边缘回路（8）之间的连接性会更强。在强迫症患者群体内部，我们也预期早期（<18岁）发病与晚期（≥18岁）发病的患者在情感和前额边缘回路中的连接性会较弱（22, 30）。其次，我们使用基于图谱的方法比较了Yeo等人定义的七个子网络之间的连接性（31），预期在强迫症患者中躯体运动子网络的连接性会较弱（13）。在强迫症患者群体内部，我们也预期早期发病与晚期发病患者在边缘子网络中的连接性会较弱（22, 30）。

探索性分析将基于种子和基于子网络的分析扩展到了所有五个CSTC和七个Yeo子网络。我们还使用两种方法比较了强迫症患者与健康对照组在连接组层面的关联。首先，我们使用了基于网络的统计方法（Network-Based Statistics, NBS），该方法旨在识别与自变量相关的连接簇（6）。其次，我们使用图论测量来估计网络属性，其中全局效率量化了连接组中的信息整合，而模块性反映了密集连接模块的存在（7）。

章节片段

参与者

全球强迫症研究招募了281名未接受药物治疗的强迫症患者（56%未曾使用过精神药物，最后一次使用SSRI/SNRI的平均时间为1293天[标准差=1554天]）和265名年龄在18-50岁之间的健康对照组，来自巴西、印度、荷兰、南非和美国的五个研究站点（24）。强迫症的诊断使用了DSM-5结构化临床访谈（Structured Clinical Interview for DSM-5, SCID）（32），强迫症状的评估使用了耶鲁-布朗强迫症量表（Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale, Y-BOCS，最低分数为16）（33）。排除标准...

参与者特征

初始样本包括281名强迫症患者和265名健康对照组。在招募后，有12名参与者（7名强迫症患者；5名健康对照组）因撤回同意、未完成任何程序或后来符合研究排除标准而被排除。因此，剩下274名强迫症患者和260名健康对照组参与者，其中11名强迫症患者（7名；4名健康对照组）未能完成可用的MRI检查。因此，共有523名参与者（267名强迫症患者；256名健康对照组）的MRI数据可用。我们还因平均FD值超过...

讨论

在迄今为止规模最大的研究中，我们使用了四种互补的分析方法，并结合了五个大陆的标准化数据收集和最先进的处理技术，研究了当前未接受药物治疗的强迫症患者（56%未曾使用过药物）与健康对照组之间的功能连接性改变，以及强迫症患者内部功能连接性与临床特征之间的关联。这扩展了我们之前关于同一样本中结构连接性和灰质形态改变的报告（28, 29）。我们发现...

利益冲突

DJS从Discovery Vitality、Johnson & Johnson、Kanna、L'Oreal、Lundbeck、Orion、Sanofi、Servier、Takeda和Vistagen获得了咨询费用。HBS从UpToDate Inc和Cambridge University Press获得了版税，并因担任JAMA Psychiatry的副主编而获得了美国医学会的津贴。她还在12月12日参与了Otsuka Pharmaceuticals的科学顾问委员会。所有其他作者均报告没有生物医学财务利益或潜在...

致谢

作者感谢所有参与本研究的人员以及来自每个站点的以下研究团队成员对项目的宝贵贡献：Marines Joaquim, RN, Maria Alice de Mathis, PhD 和 Daniel L.C. Costa, MD PhD（巴西）；Anton J.L.M. van Balkom, MD PhD, Neeltje Batelaan, MD PhD（荷兰）；Loche Manuel, Hons, Clara Marincowitz, MSc（南非）；Rachel Middleton B.A., Gabrielle R. Messner B.A., Gabriella Restifo-Bernstein, B.A., Sarah Rose, B.A., Yael R.