综述：从骨骼改变到肿瘤：将佩吉特骨病与癌症联系起来的遗传因素

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：From bone alterations to tumors: genetic drivers linking Paget’s disease of bone to cancer

　　

Fernando Gianfrancesco | Federica Scotto di Carlo

意大利国家研究委员会“Adriano Buzzati-Traverso”遗传学与生物物理学研究所，那不勒斯，意大利

摘要

骨佩吉特病（PDB）是一种代谢性疾病，其特征是骨重塑异常，并具有很强的遗传成分。涉及多个基因，不同的遗传背景与特定的临床表现相关。SQSTM1基因的突变最常与经典型PDB相关，而ZNF687和PFN1的变异则定义了较为罕见且更具侵袭性的类型，这些类型可能进展为骨肿瘤，如巨细胞瘤和骨肉瘤。此外，VCP和TNFRSF11A的突变与综合征形式相关，在这些综合征中，PDB与其他临床特征共存。本文综述了这些基因的生理作用及其突变在PDB中的致病效应。值得注意的是，许多相关基因也是已知的致癌基因或肿瘤抑制基因，这表明PDB与癌症生物学之间存在功能重叠。这些基因与肝癌、肺腺癌和乳腺癌等恶性肿瘤有关。一个共同的机制是NFκB通路的失调：在PDB中，NFκB通路失调导致破骨细胞分化增加；而在癌症中，它促进了促炎环境的形成，从而促进了肿瘤的发生。了解骨重塑异常如何与癌症相关信号通路相互作用，有助于揭示可被用于治疗的共同分子脆弱性，并为未来关于PDB相关癌症的机制研究和转化研究提供框架。

章节摘录

什么是骨佩吉特病？

骨佩吉特病（PDB）是一种主要影响老年人的代谢性骨疾病（Cundy, 2018）。该疾病表现为骨吸收和骨形成之间的不平衡：负责骨吸收的破骨细胞变得过度活跃，导致骨破坏过度。随后，成骨细胞进行过度补偿性骨形成，从而形成结构异常且增大的骨骼。在生理性的骨重塑过程中，旧的或受损的骨

SQSTM1/p62在骨佩吉特病和肝癌中的双重作用

维持有效的蛋白质稳态对细胞的正常功能至关重要。两条主要的细胞通路，即泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬，在确保这一稳态中起着关键作用（Lamb et al., 2013, Rock et al., 1994）。UPS通过蛋白酶体的蛋白水解活性降解寿命较短的蛋白质以及错误折叠和受损的蛋白质（Rock et al., 1994）。相反，

通过ZNF687连接骨佩吉特病与癌症发展

巨细胞瘤（GCT）可能是佩吉特病骨骼的肿瘤性转化，在全球范围内仅占少数PDB患者（Rendina et al., 2015）。受影响骨骼的肿瘤变性通常发生在发病年龄较早、病程较长且涉及多个骨骼部位的PDB患者中（Rendina et al., 2015）。这种肿瘤具有高度增殖能力的肿瘤间充质成分

PFN1：在PDB相关和非PDB相关癌症中的作用

Profilin 1是一种高度保守的、广泛表达的肌动蛋白结合蛋白，由PFN1基因编码，在调节细胞形态、迁移和分裂中起核心作用（Witke, 2004）。该蛋白主要通过结合肌动蛋白单体并促进肌动蛋白丝的组装来发挥这些功能，这是细胞骨架调节的基本过程。除了其肌动蛋白结合作用外，Profilin 1还作为一个枢纽，控制着复杂的分子网络

含缬氨酸蛋白：从多系统蛋白病到癌症的复杂性解析

含缬氨酸蛋白（VCP），也称为p97，是一种依赖ATP的蛋白解折叠酶，参与许多细胞过程，如内质网（ER）相关降解（ERAD）、聚集物清除、染色质调节和高尔基体动态（van den Boom and Meyer, 2018）。VCP通过三个不同的结构域作为泛素化底物的解折叠酶：调节性的N端结构域以及D1和D2 ATP酶结构域。鉴于其

TNFRSF11A：在癌症中既是“优秀”受体又是“不良”因子

TNFRSF11A基因编码TNF受体超家族成员11a，通常称为RANK受体，是RANK/RANKL通路的关键组成部分。该信号通路的两个组分，RANK配体（RANKL）和诱饵受体骨保护素（OPG），主要由成骨细胞产生，而RANK主要表达在破骨细胞表面（Teitelbaum and Ross, 2003）。该通路通过RANKL与RANK的结合被激活，在骨

多个参与者，不同疾病，同一个NFκB通路

骨佩吉特病与肿瘤发生之间的复杂联系揭示了一个由遗传、分子和细胞因素交织而成的网络。SQSTM1/p62、ZNF687、PFN1、VCP和TNFRSF11A基因在这两种疾病中都起着关键作用，不仅促进了骨佩吉特病的发病机制和进展，还影响了多种类型癌症的发展（见图5）。这些遗传因素参与了诸如蛋白质降解、DNA损伤等基本细胞过程

结论

许多与骨佩吉特病相关的基因也与肿瘤发生相关的关键细胞通路有关，包括NFκB信号通路、PI3K/AKT通路、蛋白质稳态和DNA损伤反应。这些通路不仅对维持正常的骨重塑至关重要，还对调节细胞存活、增殖和基因组稳定性起着重要作用；当这些通路失调时，会促进癌症的发展。这些分子变化的共性表明

关键观点

本文旨在填补当前文献中的一个空白：虽然骨佩吉特病已被广泛研究为一种骨重塑疾病，但其孟德尔遗传形式与癌症相关生物学的交叉程度仍鲜有探讨。我们认为，PDB的罕见遗传变异不应仅被视为疾病的严重临床亚型，而应被视为能够揭示骨重塑异常如何影响癌症的生物学模型

利益冲突声明

作者声明他们与任何组织或实体没有关联或利益关系（例如酬金；教育资助；演讲者顾问职位；会员资格、雇佣、咨询工作、股票所有权或其他股权利益；以及专家证词或专利许可安排），也没有与讨论的主题或材料相关的非财务利益（例如个人或专业关系、隶属关系、知识或信仰）

致谢

本研究得到了意大利癌症研究协会（AIRC）在IG 2020 - ID 25110项目下的资助，以及MUR（Progetti di Rilevante Interesse Nazionale PRIN-PNRR 2022，项目编号P20224JCNN）的资助

F.G.和F.S.d.C.撰写了论文并绘制了图表。所有作者都阅读并批准了最终版本的手稿。图表是在https://BioRender.com中创建的

Fernando Gianfrancesco

博士是一位在人类疾病遗传学领域具有丰富经验的研究主任，特别专注于骨骼疾病和骨肿瘤的研究。