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研究人员综合评述了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）及新兴的双/三重共激动剂在肥胖治疗中取得革命性进展后，停药后普遍面临的体重反弹问题及其对心血管代谢改善作用的逆转。真实世界数据显示高达65%的用户在开始治疗一年内即停用GLP-1 RAs，而随
研究人员综合评述了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）及新兴的双/三重共激动剂在肥胖治疗中取得革命性进展后，停药后普遍面临的体重反弹问题及其对心血管代谢改善作用的逆转。真实世界数据显示高达65%的用户在开始治疗一年内即停用GLP-1 RAs，而随机对照试验（RCTs）表明，停药一年内通常会反弹减掉体重的三分之二。体重反弹反映了在药物食欲抑制作用移除后，由生理、行为和环境因素共同驱动的强大复发过程。维持GLP-1 RA停药后的减重效果，最终取决于整合生活方式、行为和系统层面支持的、以患者为中心的持续护理框架。研究人员指出，肥胖是一种慢性复发性疾病，需要长期药物管理，但在实践中，许多患者因费用、副作用、注射负担或长期安全性不确定性等障碍而停药。目前尚无专门针对缓解GLP-1 RA停药后体重反弹的、基于证据的既定策略。本综述旨在综合生活方式、行为、药物和手术领域的现有证据，以识别可能有助于缓解GLP-1治疗停药后体重反弹的潜在策略，但这些方法大多从更广泛的体重维持和肥胖管理文献中推断得出，应被视为假设生成而非确定性的建议。
**GLP-1治疗停药后的体重反弹证据**
尽管GLP-1治疗期间取得了显著的体重减轻，但RCTs一致显示停药后会快速反弹。STEP-1延伸研究中，停用司美格鲁肽的参与者在一年内反弹了约三分之二的减重。STEP-4试验中，经过司美格鲁肽导入期减重10.6%后，转换为安慰剂组的患者体重反弹了基线体重的6.9%（约为先前减重的65%）。SURMOUNT-4试验观察到类似模式：替尔泊肽导入期减重20.9%后，随机分配至安慰剂组的患者体重反弹了14%的基线体重。重要的是，GLP-1 RA停药后的体重反弹伴随着心血管代谢风险因素改善的逆转，包括血糖控制、血压、腰围和血脂参数的恶化。来自美国的真实世界数据显示，在试验环境之外停药率也很高。电子健康记录和保险理赔数据库分析表明，50-65%因肥胖管理而处方GLP-1 RAs的非糖尿病成人在开始治疗一年内停药。
**其他药物治疗**
一些早期的抗肥胖药物也曾在维持阶段设计中进行评估。STORM试验（2000年）显示，西布曲明停药后，仅16%的安慰剂参与者维持了≥80%的先前减重，而继续治疗组为43%。BLOOM试验延伸研究（2010年）显示，氯卡色林治疗后，继续治疗组在两年时维持减重的比例为67.9%，而停药组为50.3%。后来的药物如芬特明-托吡酯和纳曲酮-安非他酮在积极治疗期间显示出改善的持久性，但未研究停药后的长期结局。这些历史先例表明，药物治疗的持续减重通常依赖于持续用药，突显了无论药物类别或机制如何，停药后长期体重维持的挑战。
**体重循环及其心血管代谢影响**
反复的体重减轻和反弹模式（常称为“体重循环”或“溜溜球效应”）与不良心血管代谢结局相关。提出的机制包括内脏脂肪优先堆积、胰岛素敏感性受损以及神经激素适应（如交感神经激活和氧化应激增加）。然而，体重循环独立贡献心血管代谢风险的程度尚不确定。现有证据多为观察性研究，存在重要局限，包括基线肥胖程度、肥胖持续时间和衰老的混杂因素。许多研究缺乏合适的比较组来区分体重波动与持续肥胖的影响。因此，尚不清楚体重循环是否比保持体重稳定在升高BMI水平带来更大的风险。来自糖尿病预防计划的纵向分析数据进一步强调了这种不确定性：体重循环最初与不良心血管代谢风险因素相关，但在调整基线体重或2年体重变化后，这些关联不再显著。最近一项针对GLP-1药物停药后数据的系统评价和荟萃分析报告称，有益的HbA1c、空腹血糖、血脂和血压变化随时间减弱，心血管代谢标志物预计在治疗停止后约1.4年内恢复至基线水平。总体而言，这些发现表明，虽然心血管代谢风险因素随体重反弹而恶化，但现有证据并未清楚显示超过治疗前基线水平的恶化表型。GLP-1 RA停药对心血管的直接影响尚未明确定义。大型心血管结局试验一致显示，GLP-1 RAs能降低主要不良心血管事件（MACE）。一项近期包含10项RCTs和超过71,000名参与者的大规模荟萃分析显示，GLP-1 RAs使MACE发生率降低了14%。SELECT试验（司美格鲁肽）将这些发现扩展到无糖尿病的超重或肥胖成人，显示尽管HbA1c变化极小，但MACE降低了20%。来自特定合并症肥胖人群试验的新兴证据进一步支持GLP-1疗法超越传统糖尿病人群的临床有意义的心血管代谢益处。虽然部分益处可能反映体重减轻，但中介分析表明，相关的血糖、血压和血脂谱改善仅占观察到心血管效应的一小部分。这表明可能存在额外的体重非依赖性机制，包括直接的抗炎、内皮和血管作用。关于这些心脏保护作用在GLP-1 RA停药后是否持续尚不明确。一项目标试验模拟研究的新兴证据表明，停用或中断GLP-1 RA治疗可能以时间依赖性的方式减弱心血管获益；与持续使用相比，停药0.5、1和2年与MACE风险进行性增高相关，治疗中断也观察到类似模式。这些发现可能反映了体重依赖性心血管代谢改善和直接体重非依赖性血管及抗炎作用的丧失。
**体重反弹的生物学驱动因素**
GLP-1 RA停药后的体重反弹反映了通过多种协调途径防御体重的强大生理适应。在积极治疗期间，GLP-1 RAs减少食欲并增强饱腹感，导致负能量平衡。治疗停止后，这些效应逆转，一系列反调节机制开始作用以恢复失去的体重。使用间接热量测定法的研究表明，无论采用何种方法，减重都会引发静息能量消耗的降低，且降幅常超过因体质量减少而预测的下降，这种现象称为适应性产热。这种代谢适应在减重后可能持续数月或数年，使能量平衡更难维持。同时，激素变化有利于增加能量摄入：瘦素、多肽YY和胆囊收缩素水平下降，而生长激素释放肽和其他促食欲信号上升。这些变化加剧饥饿感并降低饱腹感，有效增强了在药物食欲抑制作用移除后的进食驱动力。神经影像学研究显示，肥胖个体对中脑边缘奖赏回路中的食物线索表现出更高的反应性，强化了享乐性进食行为并削弱了抑制控制。这些神经模式，与伴随减重的代谢和激素适应相结合，可能创造了一个抵抗持续减重的强大生物学环境。
**体重反弹的行为、心理和环境驱动因素**
GLP-1治疗停药后的体重反弹不仅是一个生物学过程；它也反映了根深蒂固的行为和心理驱动因素。情绪性进食（即对压力、负面情绪或无聊的反应性进食）是一种公认的致胖行为。食物常被用作应对情绪状态的机制，高适口性食物，特别是高糖高脂食物，以类似成瘾行为的方式激活大脑奖赏回路，增加了药物停药后暴饮暴食和复发的可能性。即使是轻微的行为失误，如恢复旧习惯的零食、更大的份量或不活动，一旦药物食欲抑制作用移除，也可能导致快速体重反弹。肥胖本身的慢性心理负担（与污名化、身体不满意和生活质量降低相关）加剧了这些脆弱性。体重污名不仅增加压力，还预示着适应不良的进食行为，从而延续体重增减的循环。内部线索如疲劳、挫败感和低自我效能感可能进一步削弱对健康习惯的坚持。更广泛的环境影响，如食物可及性、社会规范、营销压力和生活条件，共同促成了一个日益致胖的环境，促进暴饮暴食和久坐行为。这反映在超加工食物的丰富、以久坐为主的日常生活、屏幕休闲时间增加，以及高收入国家日常活动机会减少。除了行为和社会驱动因素，新兴证据表明，环境污染等环境暴露也可能导致代谢失调和肥胖风险。重要的是，许多决定因素在结构层面运作，不易通过个人行为单独改变。解决这些上游因素可能需要协调的公共卫生和政策层面的干预措施，强调可持续的体重管理超越个人和临床医生层面的策略。
**生活方式策略**
生活方式干预仍然是体重管理的核心组成部分，但其在持续临床显著减重（特别是在缺乏持续药物治疗的情况下）方面的有效性有限。来自Look AHEAD和Weight Loss Maintenance试验等标志性试验的证据表明，持续参与结构化的饮食和体力活动计划可以支持体重维持；然而，在大多数人群中，长期持久性有限。在Look AHEAD试验中，参与者在1年时实现了8.6%的初始减重（对照组为0.7%），但在研究结束时（中位随访：9.6年）降至6.0%（对照组为3.5%），反映了部分体重反弹和随时间推移组间差异减弱。相比之下，来自国家体重控制登记处的观察性数据表明，长期体重维持是可实现的，但主要是在高度选择性和有动力的个体中。参与者报告了持续的高饮食约束（约1400千卡/天）、体力活动（约2400千卡/周）和频繁的自我监测（通常是每天）。总之，这些发现表明，虽然持久的减重是可能的，但它通常需要持续的高强度行为参与，这可能无法推广到更广泛的临床人群。
**饮食策略**
饮食策略在体重维持的背景下得到了广泛研究，包括宏量营养素组成、热量限制和整体饮食质量。其中，高蛋白饮食因其增强饱腹感、保留瘦体重以及减轻伴随减重的适应性静息能量消耗降低的潜力而受到特别关注。在DIOGENES研究中，较高的蛋白质摄入与减少体重反弹相关，但饮食组之间的绝对差异很小。同样，在PREVIEW试验中，高蛋白、低血糖指数饮食改善了食欲相关指标，但与中等蛋白质饮食相比，体重反弹没有差异。更广泛地说，比较饮食组成的研究通常显示对体重维持的适度影响，且饮食之间的差异随时间减弱，尤其是在一年后。新兴证据表明，结构化的体重维持计划可能产生更持久的结果。在一项针对先前大幅减重个体的78周RCT中（包括一个先前通过GLP-1 RA治疗减重的亚组），参与者被分配到基于配方的低能量饮食，分别作为间歇性完全饮食替代（每周2天；约800千卡/天）或每日膳食替代策略（约200-400千卡/份）。体重减轻在很大程度上随时间得以维持，参与者在78周时维持了约12-14公斤的减少。然而，这些发现应结合干预的高度结构化和强化性质来解释。热量限制的程度、对配方饮食的依赖以及持续的行为支持可能限制其在现实世界中的可行性和长期依从性。除了宏量营养素组成和热量限制，整体饮食质量对长期体重维持至关重要。成功的项目如糖尿病预防计划非常强调建立食物素养和持续消费最低限度加工、营养密度高的食物。在这种背景下，地中海饮食和DASH饮食模式可能提供更广泛的心血管代谢益处，即使长期减重适度，也支持向代谢健康而非仅仅体重的转变。
**体力活动**
体力活动是饮食策略的关键辅助手段，尽管其在长期减重维持中的作用常被低估。在GLP-1诱导减重的背景下，瘦体重的减少（占总减重的25-30%）受到了相当多的关注，常被视为一个潜在问题。然而，现有证据表明这些变化在很大程度上与总减重成比例，可能反映适应性生理反应而非病理性肌肉流失。重要的是，在大多数研究中，身体功能和功能结果通常得以保持或改善，特别是在维持阻力训练的情况下。除了保持力量和功能的作用外，骨骼肌在代谢调节中起着核心作用。减重期间瘦体重的流失导致能量消耗的适应性下降和代谢效率降低，从而促进正能量平衡并增加体重反弹的易感性。阻力训练有助于减轻这些影响，通过保持肌肉质量并维持代谢能力，包括线粒体功能和葡萄糖利用。有氧训练在保持瘦体重方面效果较差，但提供重要的补充心血管和心理益处。然而，维持显著的减重通常需要超过标准公共卫生建议的体力活动水平，通常在每周200-300分钟的中到高强度活动范围内，这在现实环境中可能难以持续。
**可持续性和现实世界的挑战**
尽管传统饮食和运动计划非常重要，但众所周知它们难以长期维持。基于人群的观察性研究表明，大约只有五分之一的超重或肥胖个体在一年后通过生活方式干预维持了≥10%的减重，而五年的维持率进一步下降。这种有限持久性的一个关键原因是处方行为的依从性下降。生理性饥饿反弹、行为疲劳和竞争性环境压力通常会随着时间推移侵蚀饮食依从性。运动依从性同样具有挑战性；在结构化项目中，只有不到一半的参与者在六个月内继续达到推荐的体力活动目标。这些挑战因结构性因素而进一步复杂化，包括健康食品获取有限、社会经济限制以及促进高能量密度饮食模式的环境，这些共同破坏了生活方式干预的长期可持续性。解决这些障碍可能需要超越个人层面咨询的干预措施，包括提高健康素养、扩大经济实惠营养食品的可及性，以及实施支持可持续行为改变的社区或系统层面的计划。
**行为策略**
鉴于体重反弹强烈的行为和心理驱动因素，在GLP-1 RA停药期间及之后，结构化的行为支持至关重要。上述许多强化生活方式项目，包括糖尿病预防计划、Look AHEAD和Weight Loss Maintenance，都基于认知行为疗法（CBT）原则。行为策略可以帮助患者识别复发的早期迹象、管理与压力相关或情绪性进食，并在药物食欲抑制作用减弱时保持动力。CBT仍然是长期体重管理最成熟的框架。基于CBT的项目强调自我监测、刺激控制、认知重构和预防复发技能。通过针对适应不良的思维模式和强化一致的行为改变，它们帮助患者在药物支持移除后保持依从性和韧性。基于正念和接纳的方法（如接纳承诺疗法）补充了传统的CBT。通过培养对饥饿、饱腹感和情绪触发因素的觉察，正念技术减少了反应性或压力诱导的进食，而接纳承诺策略教会患者耐受渴望而不回到适应不良行为。在糖尿病预防计划中，参与者接受了基于CBT的强化生活方式咨询，并通过定期“强化”会议（侧重于饮食记录和活动跟踪）加以巩固，从而维持了部分减重并延迟了糖尿病发作超过十年。Look AHEAD试验提供结合了热量限制、目标设定以及每周小组和个人会议的强化咨询；保持参与的参与者在八年时平均减重6%，而常规护理组为2%。Weight Loss Maintenance试验使用了结构化的小组会议和电话指导，侧重于预防复发和解决问题，与最小随访相比，体重反弹减少了约三分之一。这些试验共同表明，长期成功取决于持续的行为参与而非有时限的干预。真实世界数据凸显了行为干预持久性的重要局限性，依从性差异很大，报告的脱落率从5%到超过60%不等，这可能有助于解释在结构化试验环境之外观察到的减重效果减弱。这些干预措施的资源密集型性质（包括对训练有素人员的需求、重复接触以及患者的高水平参与）可能限制了其在肥胖患病率不断增长的情况下的可扩展性。数字和远程提供的基于CBT的干预措施已被提出作为应对这些挑战的潜在策略，研究显示其具有有意义的短期减重效果（约8-10%），同时提供了更好的可及性。自我监测和问责机制是长期成功的持续预测因素。定期称重、饮食记录和体力活动跟踪能够早期发现体重偏移并促进持续的动力。集成这些功能的数字工具和移动应用程序，辅以自动反馈或远程指导，可能提高依从性和可扩展性。基于小组或同伴支持的形式可能通过社会问责进一步加强动力，同时降低成本和临床医生负担。尽管这些方法在肥胖管理中已得到充分确立，但很少有专门针对GLP-1停药阶段进行调整的。适应此背景的行为项目（包括关于生理性饥饿反弹的教育、应对食欲增加的策略，以及在积极治疗阶段获得的生活方式技能的强化）可能支持患者的意识，并促进药物治疗停止后对行为策略的依从性。
**药理学策略**
缓解GLP-1 RA停药后体重反弹的药理学策略在很大程度上仍处于探索阶段。迄今为止，尚未有RCT评估停药后的特定逐渐减量、转换或维持方案。理论上，逐渐减量而非突然停药可能通过允许食欲和胃肠动力较缓慢地重新出现，来缓解生理性反弹。一些小型观察性研究表明，个体化或逐渐减量的司美格鲁肽给药策略（如最近一项真实世界数字体重管理项目中所使用的）可能有助于在较低维持剂量下保持减重效果。数学建模进一步支持了延长给药间隔或减量方案在理论上的可行性，以降低成本并保持疗效。这些发现仍是初步的，需要在RCT中进行正式评估。除了剂量调整方法外，几种非肠促胰岛素药物治疗可能为GLP-1 RA停药后的体重维持提供有限支持。如安非他酮-纳曲酮和芬特明-托吡酯等药物可以适度抑制食欲并增加能量消耗，尽管其疗效通常低于GLP-1 RAs，且耐受性常常限制使用。胰淀素类似物（如卡格列肽）也正在研究作为辅助药物以增强饱腹感并减少能量摄入，但其在GLP-1 RA停药后的作用尚未确定。鉴于证据匮乏，GLP-1 RA停药后的药物治疗应个体化和务实。
**程序性策略**
对于那些尽管采取了行为和药物策略但仍经历显著体重反弹或难以维持减重的个体，程序性干预可能代表一种更持久的选择。减重手术仍然是基线BMI较高（通常≥40 kg/m
2，或≥35 kg/m
2合并肥胖相关合并症）的个体最有效的长期治疗，产生平均20-30%的减重，并在十年或更长时间内持续改善代谢健康。在先前使用过GLP-1 RAs的患者中，当医疗管理无法实现持续控制时，手术可以作为确定的下一步选择，尽管围手术期营养评估和对残留食欲或动力变化的调整至关重要。侵入性较小的内窥镜干预是非手术方法或不符合手术资格标准患者的替代方案。技术如内窥镜袖状胃成形术、胃内球囊置入术和十二指肠-空肠旁路衬套（例如EndoBarrier）通过减少胃容量或改变营养物流和吸收来诱导减重，在六到十二个月内平均减少10-15%。尽管针对GLP-1 RA后人群的数据有限，但这些程序可能作为早期反弹或药物治疗后平台期患者的“救援”工具。程序性方法的选择应根据个体风险状况、体重反弹程度、合并症和患者偏好来指导。
**混合和逐步递减模型**
鉴于体重反弹的多因素性质，结合互补的干预措施可能提供最持久的保护以防止GLP-1 RA停药后复发。来自长期生活方式项目的证据表明，将饮食调整、结构化运动和行为咨询相结合，比任何单一组成部分都能实现更高的依从性和持久性。在临床实践中，混合模型可以将药物治疗逐渐减量与持续的生活方式和行为支持相结合。这种框架允许患者从积极的药物治疗过渡到自我管理，同时保持治疗接触。糖尿病和高血压管理的经验教训强调，随着疾病控制改善而逐渐降低治疗强度的逐步递减方法，可以维持益处并最小化反弹。对于肥胖护理，这可能转化为结合低剂量药物治疗、定期行为检查和持续饮食监督的“维持阶段”。尽管经验数据仍然有限，但这些模型符合肥胖的慢性、复发性质，并值得在实用性RCT中进行检验。未来研究应探讨如何最好地安排、逐步减少和结合生活方式、行为和程序性策略，以实现持久的结局。
**实施和卫生系统考量**
有限的多学科肥胖管理服务（包括营养师、运动专业人员和行为治疗师）的可及性可能限制了GLP-1 RA停药后的综合随访。数字健康平台可能通过大规模提供个性化的营养和活动指导、实时反馈和行为问责来帮助弥合这些差距。远程监测、基于应用程序的指导和远程医疗行为支持可以实现定期检查，帮助临床医生发现体重反弹的早期迹象并在显著反弹发生前进行干预。然而，成功的实施需要临床医生培训、适当的报销模式以及对数字基础设施的公平获取。基于糖尿病预防计划等模型的结构化生活方式干预在真实世界环境中显示出有利的经济状况，证据表明其具有高成本效益概率和随时间推移潜在的成本节约。因此，将这种方法与药物治疗相结合，可能代表了在卫生系统层面更可持续的长期肥胖管理策略。最终，虽然缓解GLP-1 RA停药后体重反弹的策略很重要，但改善长期治疗持续性仍然至关重要。使用药物治疗的持续减重依赖于持续用药，但在现实实践中，由于费用有限、副作用和治疗负担等障碍，停药仍然常见。GLP-1 RAs的年度自付费用可能超过数千美元，肥胖治疗的保险覆盖范围在不同保险计划和卫生系统之间差异很大。许多计划拒绝覆盖无糖尿病患者或施加时间限制，而间歇性供应短缺进一步破坏了治疗的连续性。扩大保险覆盖范围、最终引入早期GLP-1 RAs的仿制药以及新型口服药物可能改善长期可负担性和可及性。通过患者教育、逐渐增加剂量和主动管理副作用，耐受性也可能得到改善，而新的剂型（包括长效和口服药物）可能降低治疗负担并提高依从性。尽管长期安全性数据总体上令人放心，但持续的评估对于支持持续使用和为临床及政策决策提供信息至关重要。
**结论**
GLP-1治疗停药后的体重反弹是一个可预测的生物学和行为反应，反映了药物对食欲和能量平衡作用的逆转。来自RCTs和真实世界数据的证据一致显示，停药会导致心血管代谢改善的逆转和先前风险因素的恢复。这些模式突显了需要将GLP-1治疗视为持续护理连续体中的一个组成部分，而非有限的干预措施。GLP-1 RA停药后的长期成功需要整合的、以患者为中心的方法，解决体重反弹的生理、心理和环境决定因素。生活方式和行为干预仍然是基础，在适当时辅以药物、程序性或数字辅助手段。通过将肥胖管理重新定义为终身维持而非临时治疗，临床医生和政策制定者可以帮助确保使用GLP-1 RAs实现的治疗益处在其停药后得以长期维持。
