《International Immunopharmacology》：The gut microbial metabolite phenylacetylglutamine exacerbates severe acute pancreatitis by promoting ferroptosis and TLR4/NF-κB signaling pathways
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作者：卢世民、赵云志、龚阳、陈芳芳、袁静萍、董卫国
单位：中国湖北省武汉市武汉大学人民医院病理学系，邮编430060
摘要
重症急性胰腺炎（SAP）是一种危及生命的腹部疾病。近年来，多项研究表明肠道微生物群的代谢产物在调节SAP的病程中起着关键作用。肠道微生物代谢产物苯乙酰谷
作者：卢世民、赵云志、龚阳、陈芳芳、袁静萍、董卫国
单位：中国湖北省武汉市武汉大学人民医院病理学系，邮编430060
摘要
重症急性胰腺炎（SAP）是一种危及生命的腹部疾病。近年来，多项研究表明肠道微生物群的代谢产物在调节SAP的病程中起着关键作用。肠道微生物代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）对炎症和氧化应激引起的损伤具有重要的影响；然而，其在SAP中的作用尚未得到充分研究。在本研究中，我们使用卡鲁林（caerulein）和脂多糖（LPS）在小鼠和AR42J细胞中诱导了SAP模型，并进行了组织病理学、生化和分子生物学分析。SAP导致胰腺出血性坏死、肺部损伤、肠道屏障功能障碍以及循环中PAGln水平显著升高。与对照组相比，PAGln的给药显著加剧了炎症、肺部损伤和肠道屏障功能障碍。从机制上讲，PAGln可能通过调节铁死亡（ferroptosis）和TLR4/NF-κB信号通路来影响SAP引起的胰腺损伤和其他器官的损伤。
引言
急性胰腺炎（AP）是一种常见且紧急的腹部疾病，其特征是复杂的病理生理过程，会导致胰腺实质的自消化和促炎细胞因子的过度产生[1]。重症急性胰腺炎（SAP）可引发全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）[2]。由于其复杂的病因、缺乏特定的临床药物以及有效干预措施，SAP的预后较差，死亡率高达36%至50%[3]。
越来越多的证据表明，胰蛋白酶原的过早激活是导致腺泡细胞坏死的关键病理机制[4]。受损的腺泡细胞释放趋化因子和细胞因子，吸引并介导单核细胞和中性粒细胞向损伤部位聚集[5]，[6]。随后，坏死腺泡细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）激活单核细胞，导致大量促炎细胞因子的产生[7]。远端器官中的巨噬细胞也被激活，进一步加剧全身炎症并造成这些器官的损伤[5]。这一过程进一步促进了全身炎症反应综合征和持续的多器官衰竭的发展。
肠道微生物群作为人体肠道内的一个内分泌器官，参与代谢过程并影响各种疾病的病理生理过程。越来越多的证据表明，由于胰腺外分泌功能受损导致的菌群失调会增加肠道屏障的通透性并促进细菌移位，这被认为是加重危及生命的并发症的关键因素[8]，[9]。近年来，研究表明，针对肠道微生物群代谢产物的调控可能在SAP的进展中发挥重要作用。肠道微生物群衍生的烟酰胺单核苷酸可通过激活胰腺SIRT3信号通路来减轻急性胰腺炎的严重程度[10]。肠道微生物群的代谢产物三甲胺N-氧化物（TMAO）可能成为急性胰腺炎的潜在治疗靶点[11]。此外，双歧杆菌及其代谢产物乳酸可以通过抑制胰腺和全身的炎症反应来预防急性胰腺炎[12]。
苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）是一种重要的微生物代谢产物，主要由特定肠道细菌对饮食前体物质的代谢产生。多种肠道细菌可以将饮食中的苯丙氨酸代谢为苯乙酸，后者通过门静脉转运到肝脏并与谷氨酰胺结合形成PAGln[13]，[14]。近年来，PAGln在炎症性疾病、心血管和脑血管疾病、神经系统疾病以及衰老中的作用受到了广泛关注[13]，[15]，[16]。有研究报道PAGln与克罗恩病之间存在密切关联，提示PAGln可能是克罗恩病的潜在早期诊断标志物和治疗靶点[17]。然而，PAGln对SAP的影响尚不清楚。因此，本研究的目的是探讨PAGln对SAP中胰腺组织损伤的影响及其潜在机制。
章节摘录
动物和动物模型
动物实验遵循美国国立卫生研究院（NIH）发布的《实验室动物护理和使用指南》（出版物编号85–23，1996年修订版）进行，并获得了动物护理和使用委员会（SY2022–040）的批准。实验所用8周龄的C57BL/6雄性小鼠由湖北省疾病控制与预防中心提供。实验室动物生产许可证为SCXK(Hubei) 2022–0012，实验室动物使用许可证为SYXK(Hubei) 2022–0061。
PAGln加剧SAP小鼠的胰腺损伤
为了评估PAGln对SAP的影响，我们使用卡鲁林+LPS诱导的SAP模型验证了我们的发现。如图1所示，我们检测了各组小鼠血清中的PAGln浓度，发现SAP小鼠的PAGln水平显著升高。此外，在给予PAGln后，PAGln的浓度也显著增加（见图1A）。接下来，我们分析了PAGln对SAP引起的胰腺损伤的影响。H&E染色结果显示，与对照组相比...
讨论
在本研究中，我们探讨了肠道代谢产物PAGln在卡鲁林和LPS诱导的SAP中的作用。研究结果表明，PAGln会加剧胰腺和肺部的损伤，并加重肠道屏障功能障碍，而这与SAP的严重程度密切相关。PAGln可能通过铁死亡（ferroptosis）和TLR4/NF-κB信号通路来加重SAP。
PAGln是一种几乎完全来源于细菌苯丙氨酸的微生物代谢产物。
结论
总之，我们的研究为肠道微生物群代谢产物PAGln在重症急性胰腺炎（SAP）模型中的作用提供了重要证据。首次证明PAGln可能通过铁死亡（ferroptosis）和TLR4/NF-κB信号通路加剧胰腺损伤、肺部损伤和肠道屏障功能障碍，为缓解SAP提供了有希望的治疗靶点。
作者贡献声明
卢世民：撰写初稿、项目管理、方法学设计、实验实施。赵云志：项目管理、方法学设计、概念构思。龚阳：软件操作、数据管理。陈芳芳：实验监督、方法学指导。袁静萍：实验监督、研究指导。董卫国：撰写、审稿与编辑、资金申请。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。
