综述：阿尔茨海默病中的线粒体功能障碍：将病理生理学与神经影像学联系起来

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease: connecting pathophysiology with neuroimaging

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）以进行性认知功能下降为主要特征，是全球重大公共卫生挑战。新近证据表明，线粒体功能障碍在AD相关的神经退行性变中发挥核心作用。此类功能障碍表现为能量代谢受损及氧化应激水平升高，并与β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）及磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau, p-tau）病理改变相互作用，共同形成自我强化的恶性循环。本综述系统探讨了AD中线粒体功能障碍的潜在机制，并重点介绍了近期神经影像学技术的重要进展，包括正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）、磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）及磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging, SWI），这些技术可用于检测线粒体异常及代谢紊乱。这些多模态成像手段使研究人员能够在体内评估线粒体代谢、氧化应激水平、铁沉积及神经网络完整性。这种能力不仅加深了研究人员对AD中线粒体病理时空演变进程的理解，也为早期诊断、精准患者分层及治疗疗效的客观评价提供了新型工具。因此，本综述评估了将线粒体机制研究与神经影像学技术相整合在AD基础研究与临床实践中的重要潜力。

本综述系统阐述了阿尔茨海默病中线粒体功能障碍的多维机制及其与Aβ、tau病理的相互作用，并结合神经影像学进展展开全面分析。全文主体结构如下：

1 引言

阿尔茨海默病是一种以认知功能下降为特征的进行性神经退行性疾病，占全球痴呆病例的60%至80%，是老龄化社会面临的重大公共卫生挑战。2023年世界阿尔茨海默报告显示，全球现有约5500万痴呆患者，预计到2050年将增至1.39亿，低收入国家疾病负担增速最快。AD每年造成的经济损失超过1.3万亿美元，并对家庭照护体系造成长期心理与社会压力。AD的核心病理特征包括Aβ斑块沉积、p-tau过度磷酸化形成的神经原纤维缠结及突触丢失。然而，基于淀粉样蛋白假说的治疗策略存在显著局限：尽管阿杜卡单抗、仑卡奈单抗等单克隆抗体可有效降低脑内Aβ水平，但III期临床试验显示其仅能轻微减缓认知下降，且存在淀粉样蛋白相关影像学异常风险。传统药物如胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂仅能提供短期症状缓解，无法阻止疾病进展。新近研究提示，除经典Aβ与tau轴外，线粒体功能障碍引发的能量代谢紊乱与氧化应激等其他病理过程可能通过自我强化的反馈环路协同驱动神经元变性。例如，Aβ寡聚体可诱导线粒体膜电位（ΔΨ_m）崩溃，导致三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）生成减少，同时激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，触发活性氧爆发，进一步促进tau过度磷酸化与突触丢失。这一复杂的多靶点互作网络削弱了单一通路干预的效果。值得注意的是，线粒体功能障碍被认为是这些病理机制的核心。线粒体作为细胞内活性氧的主要来源，其功能异常可直接加重氧化应激。氧化应激定义为活性氧与活性氮物种过度积累，在AD患者脑脊液与海马组织中可检测到8-羟基-2'-脱氧鸟苷、4-羟基壬烯醛等生物标志物水平升高。重要的是，氧化应激可在Aβ斑块形成前被检测到，提示其可能是早期致病触发因素而非下游结果。由此导致的细胞损伤包括线粒体DNA氧化与断裂、脂质过氧化引起的膜刚性增加及蛋白质错误折叠引发的蛋白酶体过载。此外，作为细胞内主要活性氧来源的线粒体，其与氧化应激之间存在恶性循环：Aβ已被证实可直接靶向线粒体复合物IV，损害电子传递链功能并放大活性氧生成。升高的活性氧水平进一步诱导线粒体DNA突变并破坏线粒体自噬，最终可能导致细胞能量危机与神经元凋亡。这一“线粒体-氧化应激-Aβ与tau”轴可能为AD干预提供新的治疗靶点。然而，这一复杂网络的动态起源——特别是氧化应激与Aβ病理的先后顺序——仍是领域内关键争议点。一方面，研究提示氧化应激可在Aβ斑块形成前被检测到，暗示其可能是早期触发因素而非单纯下游结果，动物模型影像学研究也支持这一观点，例如在仅存在可溶性Aβ的阶段即可观察到线粒体呼吸功能障碍。另一方面，证据表明Aβ寡聚体本身可直接损伤线粒体并诱导活性氧爆发，从而启动自我强化的恶性循环。这种表面矛盾凸显了AD病理机制的系统性与非线性特征：氧化应激与Aβ沉积可能并非简单的线性因果关系，而是在疾病不同阶段相互驱动、协同放大的共病理过程。因此，阐明这一循环的最初环节固然重要，但破坏整个病理网络可能成为更有效的治疗策略，这也强调了在症状出现前识别并干预这一功能障碍轴的关键意义。在此背景下，采用早期无创或微创方法检测线粒体与氧化应激异常对AD的早期诊断与干预至关重要。其中，神经影像学技术已成为解析上述病理动态的关键工具。通过整合多模态成像，研究人员可无创评估颅内氧化应激水平、线粒体代谢通量及神经网络重塑过程，揭示AD亚型的异质性特征并指导精准治疗。例如，氟代脱氧葡萄糖-¹⁸F（¹⁸F-FDG）-PET显示AD患者颞叶与顶叶葡萄糖代谢降低可能与线粒体复合物活性下降相关，而功能性磁共振成像则显示默认模式网络连接强度与线粒体膜电位呈正相关。这些发现不仅加深了对AD病理机制的理解，也为开发靶向能量代谢与氧化还原平衡的新型疗法奠定了科学基础。本综述系统考察了线粒体功能障碍在AD中的机制作用，并综合了近期基于影像学的线粒体异常与代谢损伤诊断进展。通过将分子见解与影像证据相结合，评估了其临床转化潜力并展望了未来研究方向。

2 线粒体的生理功能与信号转导标志物

线粒体是真核细胞中高度动态的双层膜细胞器，长期以来因其通过三羧酸循环与氧化磷酸化系统高效合成ATP的核心作用被称为“细胞动力工厂”。广泛研究验证了这一经典观点：线粒体整合碳水化合物、脂质与蛋白质代谢的终产物，通过电子传递链生成超过90%的细胞ATP，确立其在细胞能量代谢中的核心枢纽地位。然而，前沿研究揭示线粒体不仅是能量生产者，更被视为细胞的“处理器”。它们与细胞核及其他细胞器共同构成线粒体信息处理系统，在决定细胞命运、调节代谢及维持全身稳态中发挥关键作用。该系统通过涉及大量具有重要生物学意义的标志物的三层信息流运作。线粒体首先感知来自小分子、生物大分子、物理参数等的信号，随后通过配体-受体结合与第二信使级联等机制整合为复杂的信号网络，最终传递能量载体、代谢产物、活性氧、线粒体DNA、钙信号等输出信号，协调细胞凋亡、钙稳态、线粒体未折叠蛋白反应、活性氧信号传导及更广泛的代谢通路。线粒体信号还影响表观遗传调控，实现分子、亚细胞、细胞及内分泌层面的多层次通讯。值得注意的是，线粒体功能在组织与细胞类型中存在异质性。在大脑中，神经元对线粒体具有特别高的依赖性，线粒体密集定位于突触部位，对维持神经元膜兴奋性、突触传递与可塑性至关重要，从而支持持续的神经元活动、突触适应性与细胞存活。

3 AD中线粒体功能障碍的核心机制与影像证据

如前所述，AD中线粒体功能障碍日益受到关注。其核心上游机制主要为线粒体生物能量缺陷，下游后果则涵盖线粒体与Aβ及p-tau的相互作用、线粒体生物发生受损、钙稳态紊乱及其他异常分子通路。近年来，³¹P-MRS、PET、SWI等神经影像学技术的进步，结合脑ATP及其代谢物磷酸肌酸、铁沉积、脑葡萄糖代谢率等关键生物标志物，实现了多层次的无创评估。这些方法有助于深入理解AD中线粒体功能障碍的机制及其与临床表现的关联，并为“线粒体级联假说”提供了有力支持。通过连接微观病理过程与宏观影像表型，这些成像模式成为转化研究的强有力工具，有望作为AD早期诊断、监测疾病进展及评估治疗干预的潜在替代终点。

3.1 AD中的线粒体生物能量缺陷

AD中线粒体能量生成显著降低，导致细胞内能量代谢失调。这种生物能量缺陷不仅影响神经元的正常功能，还可能加剧Aβ与p-tau的病理性积累。AD中的生物能量紊乱主要包括能量代谢障碍、氧化应激、超微结构病变及动力学失衡。

3.1.1 能量代谢障碍

大脑作为人体能耗最高的器官，高度依赖线粒体通过氧化磷酸化生成ATP。然而，AD患者常出现脑内能量供应不足，这种代谢缺陷可直接导致神经元功能障碍与认知下降。氧化磷酸化的生理过程涉及真核细胞线粒体利用有氧呼吸产生的电子将二磷酸腺苷磷酸化为ATP。在此过程中，二磷酸腺苷与无机磷酸结合生成的ATP并非孤立存在，而是进一步参与磷酸肌酸等关键生理通路，作为能量转移与利用的物质基础。其中，磷酸肌酸充当ATP的“即时能量储备”，快速再生以维持稳定的脑能量供应，而无机磷酸则作为能量消耗的标志。因此，磷酸肌酸/ATP比值反映能量储备与再生效率，磷酸肌酸/无机磷酸比值指示细胞能量供需平衡，是评估脑细胞能量代谢健康的关键指标。³¹P-MRS作为唯一能在体内无创检测氧化磷酸化代谢物的技术，已广泛应用于临床试验，是目前研究脑能量代谢不可或缺的科研工具。通过量化磷酸肌酸、ATP与无机磷酸等代谢物，³¹P-MRS可提供关键的能量代谢指标，是检测AD患者脑能量代谢紊乱的重要影像学方法之一。值得注意的是，该技术利用磁转移技术，通过检测反应物磁化变化无创、准确地测量生化反应速率与酶活性。然而，该技术受限于灵敏度低、检测限高、谱峰重叠严重及空间分辨率低，导致信噪比低、扫描时间长，难以精确量化海马等微小区域，加之各研究间协议标准化不足，进一步限制了结果的广泛可比性。此外，其他神经影像学技术也可用于评估氧化磷酸化相关的脑代谢水平。例如，³¹P-MT-MRSI结合磁转移脉冲可量化ATP代谢动力学参数，适用于评估药物对能量代谢的调节作用，提供了细胞能量稳态的动态视角，但因技术复杂，临床应用受限，目前主要作为临床前研究工具。未来技术进步应聚焦于利用超高场强MRI提高信噪比与分辨率，开发快速成像序列并建立标准化分析流程，并通过前瞻性研究明确这些技术在AD早期诊断与疗效评估中的生物标志物价值。在AD进展中，异常脑葡萄糖代谢被认为是早期核心病理特征之一。早在20世纪80年代，研究人员就利用FDG-PET检测到指定脑区葡萄糖代谢率降低的神经影像学生物标志物，发现AD患者脑葡萄糖利用率低于健康对照者。目前，FDG-PET已应用于早期痴呆评估与鉴别诊断，可直接测量与神经元及突触活动高度敏感的葡萄糖代谢过程，反映退行性或病理性改变。然而，尽管优势明显，FDG-PET成本过高且辐射暴露风险大。此外，虽然FDG-PET可检测早期脑葡萄糖代谢率降低，但无法评估贡献了90%脑ATP生成的氧化磷酸化过程。因此，将FDG-PET与³¹P-MRS结合对于全面理解AD的能量失衡机制至关重要。近期，研究人员开发出通过fMRI间接评估脑代谢的新方法。传统MRI可提供高分辨率的脑结构图像，而fMRI则通过检测与神经活动密切相关的血流与血氧水平变化绘制脑活动图谱。该技术因无创、时空分辨率平衡、可重复性及全脑成像等优势，已成为基础脑科学与认知神经疾病机制探索的关键工具。此外，该技术可揭示不同脑区间代谢活动与神经递质水平的差异，识别脑肿瘤代谢改变，并成功定位多发性硬化患者的病灶。患者仅需留在fMRI扫描仪中数分钟即可完成检查。这一突破性fMRI技术以前所未有的精度绘制脑代谢图谱，在临床代谢成像中发挥重要作用。然而，fMRI在常规诊疗中的广泛应用仍面临挑战，目前临床应用主要局限于神经外科术前规划等少数场景。阻碍其广泛应用的关键因素包括：fMRI信号复杂易受噪声干扰，缺乏标准化可靠的个体化分析与解释方法，以及临床环境中缺乏处理复杂数据流程的高效自动化分析软件。展望未来，推进fMRI临床转化的关键方向包括：开发更高场强的磁共振系统以提高信噪比与空间分辨率，创建更先进的序列与人工智能算法以减少扫描时间并提高量化精度，以及通过建立大规模脑影像数据库与标准化流程支持更广泛的应用。此外，靶向线粒体电子传递链复合物I的PET示踪剂，如¹⁸F-BCPP-EF，已显示出与AD中p-tau沉积相关的潜力，并在AD临床研究中备受关注。然而，其临床应用的标准化水平与跨中心一致性仍需进一步验证，对其推广至临床实践构成挑战。一项研究表明，虽然帕金森病患者的多个关键脑区观察到¹⁸F-BCPP-EF结合水平降低的趋势，但该趋势无统计学意义，纵向评估仅显示趋势变化。AD与帕金森病研究的差异提示，线粒体复合物I功能障碍的模式可能具有疾病特异性，或该技术的敏感性可能受不同疾病病理背景的影响。另一项技术是宽带近红外光谱，通过利用细胞色素c氧化酶在不同氧化状态下的吸收光谱差异检测氧化磷酸化活性，可将细胞色素c氧化酶信号从血红蛋白信号中分离。然而，信号变化需要通过生理挑战诱导，而非直接检测静息状态，且当前数据处理算法多样且缺乏标准化，进一步限制了其临床可行性。尽管如此，基于该技术获得的影像发现仍具有重要意义，不仅为前述分子机制提供了影像证据，也凸显了多模态成像在揭示AD能量危机中不可或缺的作用。

3.1.2 氧化应激与铁代谢障碍

AD中线粒体功能障碍导致活性氧过度产生，常伴有脑内铁代谢失调。铁离子通过芬顿反应催化活性氧生成，升高的活性氧进一步损害线粒体功能，促进p-tau磷酸化，形成自我强化的病理循环。氧化应激显著升高伴随氧化损伤生物标志物水平升高，包括脑组织与红细胞中的脂质过氧化产物丙二醛，以及AD患者脑脊液与海马组织中可检测到的8-羟基-2'-脱氧鸟苷与4-羟基壬烯醛。神经影像学提供了多种间接测量活性氧水平的途径。例如，定量磁敏感图显示AD患者海马铁浓度显著升高，提示有利于活性氧生成的病理环境。QSM最初作为一种相位重建MRI方法开发，现已演变为整合相位与振幅数据的融合模型，可更准确地估计氧摄取分数。与需要放射性示踪剂的PET不同，QSM消除了辐射风险，更适合重复检查。它同时测量氧摄取分数、脑血流量与皮质微血管氧合，提供对脑组织氧代谢与循环的全面评估。然而，QSM技术对磁场均匀性要求严格，虽可评估全脑与深部灰质氧代谢与血流变化，但仍处于优化阶段。未来改进将通过细化血管模型、优化个体化红细胞压积测量方法及延长动脉自旋标记脉冲晚期检测持续时间来提高准确性。此外，超极化碳-13磁共振成像技术已得到发展，其使用[1-¹³C]丙酮酸等示踪剂，通过其代谢产物比率反映细胞质还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸比率，即氧化还原状态。鉴于氧化还原状态与活性氧水平的密切关联，该技术可间接评估氧化应激状态。然而，该技术在测量中仍存在若干局限，如设备要求高、示踪剂制备复杂。值得欣慰的是，该技术的临床转化已取得实质性进展，基于溶解动态核极化技术的临床极化器已在全球24多个研究中心支持人类研究。尽管尚未实现广泛临床应用，但其核心示踪剂[1-¹³C]丙酮酸的成像方案已被学术界认可在胶质瘤与AD等神经系统疾病中具有潜在应用价值。然而，其广泛应用仍面临显著挑战：主流溶解动态核极化技术成本高昂且耗时，而替代的氢基技术虽更快更经济，但需针对不同分子探针进行特定优化。未来的关键重点包括：开发更多新型探针以扩大可监测的代谢通路范围，在更高场强下进行光谱研究以提高信噪比，设计针对超极化¹³C的专用磁共振序列，以及利用人工智能等先进方法优化数据采集与分析流程。作为一种新兴成像模式，QUEST-MRI采用独特的间接检测策略，测量抗氧化治疗后机体弛豫率的变化以反映顺磁性活性氧分子的数量。其核心优势在于无需外源性造影剂、空间分辨率高且与标准MRI硬件兼容。这些特点使QUEST-MRI在拓展对氧化应激区域特异性的理解、辅助评估动物模型或患者新型抗氧化疗法以及潜在指导个性化治疗决策方面极具前景。目前，该技术主要作为临床前研究工具使用，凭借其核心优势被认为具有显著的临床转化潜力。然而，该方法测量的是抗氧化剂诱导的整体弛豫率变化，反映的是组织的“整体氧化状态”，识别特定类型活性氧的能力有限。迄今为止，在AD患者中尚未开展系统的应用研究。其是否可用于动态监测AD进展过程中的氧化应激变化及其与Aβ和tau等核心病理标志物的关联仍有待研究。未来努力应聚焦于推进其向临床试验转化，建立标准化方案，并验证其作为疾病进展或治疗疗效生物标志物的潜力。进一步扩展，铁敏感的MRI技术如SWI通过检测非血红素铁引起的局部磁场不均匀性间接反映氧化应激，其原理主要与铁盐催化过氧化氢的芬顿反应相关。然而，传统SWI面临显著的方法学障碍：无法区分Fe²⁺与Fe³⁺离子，这对于深入理解芬顿反应至关重要。这种定性能力的缺失是当前基于MRI的AD铁相关氧化应激研究的根本方法学局限，阻碍了SWI结果在阐明病理机制与个体化风险评估中的深度。值得注意的是，仅有一项试点研究通过结合SWI与MRI弛豫测量技术实现了这一区分，而体内研究证据仍然缺乏，是该领域的研究空白。需要强调的是，这些技术并不直接测量活性氧，而是通过检测能量代谢、铁沉积或氧化还原状态等下游指标间接指示氧化应激。在直接方法方面，AD研究中为验证脑内高浓度活性氧的假设并实现无创检测，研究人员受“荧光棒化学”启发，设计了新型近红外荧光成像探针CRANAD-61。该探针的核心创新在于其波长位移设计：与活性氧反应时，其激发与发射波长发生显著蓝移，从而实现独特的双通道比率成像，为结果提供更高可靠性。这使得它能够在微观层面区分被高浓度活性氧包围的“活跃”Aβ斑块与“静止”斑块，并在宏观层面定量测量AD模型脑内相对总活性氧浓度。它成功监测了随年龄增长而升高的活性氧水平。尽管CRANAD-61在临床前模型中表现卓越，但其向人类临床转化面临核心挑战，最突出的是NIRF固有的组织穿透深度限制，这是其应用于深部脑成像的主要技术瓶颈。为克服这一限制，研究团队创新性地将CRANAD-61与近红外荧光眼科成像策略相结合，利用视网膜作为中枢神经系统的直接可见部分及眼球优异的透光性，为无创监测AD相关活性氧与Aβ病理提供了独特的“脑窗口”。实验证据证实，利用近红外荧光眼科成像可在AD模型小鼠眼中成功检测到CRANAD-61的活性氧信号。因此，推进该技术临床转化的关键方向之一是深化对此类无创联合成像策略的研究，以规避穿透深度限制。从治疗角度看，CRANAD-61的潜力体现在AD病程的不同阶段：在早期，它可作为筛选工具及评估抗氧化剂等疾病修饰疗法即时疗效的高灵敏度生物标志物；在晚期，其区分“活跃”斑块的能力可实现对靶向Aβ清除疗法直接病理影响的精准监测，从而促进治疗反应的动态评估。此外，多种神经影像学方法为体内无创评估脑氧化应激水平提供了有效手段，这些技术互为补充，构成了多维研究体系。其中，¹H-MRSI可定量检测低分子量抗氧化剂，特别是谷胱甘肽。谷胱甘肽因其巯基的还原特性在抗氧化防御中发挥核心作用，是神经元对抗氧化应激的关键分子，其水平在各种神经退行性疾病中显著降低，已被广泛认为是可靠的生物标志物。然而，由于谷胱甘肽的磁共振谱峰常与其他代谢物重叠，需要MEGA-PRESS等谱编辑技术实现准确分离与定量。该方法的重要价值在于能够评估补充治疗后谷胱甘肽或其前体N-乙酰半胱氨酸的动态变化，从而为个体化临床治疗策略提供依据。目前，该技术主要作为强有力的研究工具，其临床价值已在针对AD早期阶段的研究中得到实证验证。例如，2025年的一项研究表明，在AD型轻度认知障碍患者中，通过¹H-MRS测量的额叶白质谷胱甘肽水平与更严重的血管性脑损伤及脑萎缩显著相关。然而，阻碍其成为临床常规检查的核心瓶颈之一是技术测量重现性的挑战。研究表明，不同条件下使用MEGA-PRESS等序列测量不同代谢物（包括谷胱甘肽）的准确性存在差异，影响了结果的可靠性与跨中心比较。展望未来，推进该技术的关键方向明确聚焦于克服技术局限，包括开发更快的成像序列与先进的重建算法以解决采集时间长与信噪比低等问题，并积极利用超高场强从根本上提高检测效率与谱分辨率。最有前景的方向在于推动多模态图像融合，即将¹H-MRS提供的独特代谢信息与PET显示的Aβ和tau病理分布及反映脑血流量与功能的成像生物标志物相关联，这一策略