Neddylation 在精子细胞的早期减数分裂过程中至关重要，其机制是通过 SCF 泛素 E3 连接酶在配对（synapsis）过程中破坏 HORMAD1 的稳定性来实现这一过程

《Cell & Bioscience》：Neddylation is indispensable for early meiotic progression in spermatocytes via destabilizing HORMAD1 by SCF ubiquitin E3 ligase during synapsis

　　

摘要

背景

减数分裂前期I期中有序的染色质结构对精子发生和男性生育能力至关重要，这一过程涉及由多种蛋白质协调调控的一系列事件。Neddylation是一种类似泛素的翻译后修饰方式，它将NEDD8与底物蛋白结合，从而通过激活Cullin-RING E3连接酶来调节蛋白质的降解。尽管Neddylation在其他细胞过程中也起着重要作用，但其在减数分裂中的作用仍不明确。

方法

我们使用睾丸内的MLN4924抑制剂来抑制Neddylation，并培育出缺乏NEDD8的雄性小鼠，以研究其在减数分裂中的作用。通过减数分裂进程的标志物（尤其是联会复合体的组装情况）来评估减数分裂的进展和染色体配对。我们还在体内和体外研究了Neddylation在减数分裂中的底物特异性作用，以确定其功能靶点。

结果

精子细胞中NEDD8的缺乏会导致减数分裂在偶线期停滞，进而引发无精症和不孕。精子细胞的联会结构受损，未配对的染色体轴上持续存在HORMAD1蛋白，且联会复合体的核心成分组装异常。从机制上看，Neddylation通过SKP1-Cullin1-FBXO47复合体介导的泛素化作用降解HORMAD1蛋白，而HORMAD1蛋白的降解是正常联会形成的必要条件。

结论

我们的研究结果表明，Neddylation对精子细胞的发育至关重要，并揭示了其在调节联会复合体动态中的关键作用，这种作用可能依赖于SCF复合体介导的HORMAD1降解。这项研究为减数分裂过程中蛋白质动态的翻译后调控提供了新的见解，并为治疗男性不育提供了潜在的治疗靶点。

图形摘要

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