综述：纳米金属介导的铜死亡（cuproptosis）和铁死亡（ferroptosis）：肝细胞癌治疗中的新兴范式

《Cancer Nanotechnology》：Nanometal-mediated cuproptosis and ferroptosis: emerging paradigms in hepatocellular carcinoma therapy

　　

摘要

肝细胞癌是全球范围内导致大量死亡的主要原因之一。它位列全球癌症相关死亡原因的前列，这凸显了亟需解决的临床问题（Llovet等人，2021年）。尽管我们采用了最先进的外科技术和最新的药物（如索拉非尼和乐伐替尼），大多数患者的生存期仍不超过两年（Finn等人，2020年）。问题并不在于我们缺乏治疗方法，而在于癌细胞表现出多种抗性机制。几十年来，科学家们一直专注于研究细胞凋亡——这一过程旨在迫使癌细胞“自杀”。然而，肝癌细胞通过构建一种分子屏障，使传统疗法几乎失效（Yang等人，2019年；Elmore等人，2007年）。随后，科学家们取得了突破性发现：他们发现了两种不同的细胞死亡方式，即铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）（Stockwell等人，2017年；Chen等人，2022年）。铁死亡发生在细胞内铁积累并产生一种名为脂质过氧化物的有毒物质时（Dixon等人，2012年）。癌细胞对铁有极高的需求，而这最终成为它们的弱点。而铜在细胞的“能量工厂”（线粒体）中积累，导致关键蛋白质聚集并阻断能量产生，这种现象被称为铜死亡（Chen等人，2022年）。这些发现令人振奋，因为我们现在可以利用被称为纳米颗粒的微小金属粒子，将铁和铜精确地输送到癌细胞内部，而不会影响健康细胞（Shi等人，2017年）。在这篇综述中，我们将全面探讨肝癌是如何发展出这些致命机制的，铜死亡和铁死亡在分子层面是如何发挥作用的，以及科学家们如何设计金属纳米颗粒来利用这些弱点。此外，我们还将探讨这种方法为何可能最终让我们在与这种医学上最具挑战性的疾病之一的斗争中占据上风，从而有可能将肝癌从历史上预后极差的疾病转变为一种可控制的疾病（Anselmo和Mitragotri，2019年）。该示意图展示了金属纳米颗粒的肿瘤选择性递送过程，以及如何触发铁诱导的脂质过氧化（铁死亡）和铜诱导的线粒体毒性（铜死亡）。这两种机制的协同作用能够克服肝癌的治疗抗性。总体而言，这种双重机制能够有效促进肿瘤细胞死亡，并为治疗策略带来希望。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

肝细胞癌是全球范围内导致大量死亡的主要原因之一。它位列全球癌症相关死亡原因的前列，这凸显了亟需解决的临床问题（Llovet等人，2021年）。尽管我们采用了最先进的外科技术和最新的药物（如索拉非尼和乐伐替尼），大多数患者的生存期仍不超过两年（Finn等人，2020年）。问题并不在于我们缺乏治疗方法，而在于癌细胞表现出多种抗性机制。几十年来，科学家们一直专注于研究细胞凋亡——这一过程旨在迫使癌细胞“自杀”。然而，肝癌细胞通过构建一种分子屏障，使传统疗法几乎失效（Yang等人，2019年；Elmore等人，2007年）。随后，科学家们取得了突破性发现：他们发现了两种不同的细胞死亡方式，即铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）（Stockwell等人，2017年；Chen等人，2022年）。铁死亡发生在细胞内铁积累并产生一种名为脂质过氧化物的有毒物质时（Dixon等人，2012年）。癌细胞对铁有极高的需求，而这最终成为它们的弱点。而铜在细胞的“能量工厂”（线粒体）中积累，导致关键蛋白质聚集并阻断能量产生，这种现象被称为铜死亡（Chen等人，2022年）。这些发现令人振奋，因为我们现在可以利用被称为纳米颗粒的微小金属粒子，将铁和铜精确地输送到癌细胞内部，而不会影响健康细胞（Shi等人，2017年）。在这篇综述中，我们将全面探讨肝癌是如何发展出这些致命机制的，铜死亡和铁死亡在分子层面是如何发挥作用的，以及科学家们如何设计金属纳米颗粒来利用这些弱点。此外，我们还将探讨这种方法为何可能最终让我们在与这种医学上最具挑战性的疾病之一的斗争中占据上风，从而有可能将肝癌从历史上预后极差的疾病转变为一种可控制的疾病（Anselmo和Mitragotri，2019年）。该示意图展示了金属纳米颗粒的肿瘤选择性递送过程，以及如何触发铁诱导的脂质过氧化（铁死亡）和铜诱导的线粒体毒性（铜死亡）。这两种机制的协同作用能够克服肝癌的治疗抗性。总体而言，这种双重机制能够有效促进肿瘤细胞死亡，并为治疗策略带来希望。

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