基于临床情景的类风湿关节炎生物/靶向合成DMARDs序贯治疗方案选择路线图

《Clinical Rheumatology》：Choosing the next option: a scenario-based roadmap for b/tsDMARD sequencing in rheumatoid arthritis

　　

生物（b）与靶向合成（ts）疾病修饰抗风湿药（DMARDs）扩展了类风湿关节炎（RA）的治疗选择，但指导其治疗失败后序贯治疗的证据异质性高，且难以转化为临床实践。本研究旨在提供一个基于临床场景的实用综合方案，以指导RA患者在停用b/tsDMARDs后的下一步治疗选择。研究人员进行了一项叙述性综述，检索了PubMed和Cochrane Cochrane Library数据库（2010年1月至2025年6月），纳入了针对经历过≥1次靶向治疗失败的成人RA患者的系统综述、荟萃分析、随机对照试验（RCTs）及真实世界研究。证据根据先前b/tsDMARDs失败的数量和作用机制，被组织到预定义的临床场景中，并采用一个整合了研究设计、一致性和关键局限性的结构化框架进行综合。结果显示，在不同场景下，切换至作用机制不同（OMA）的药物或Janus激酶抑制剂（JAKi）通常显示出与同类药物轮换（within-class cycling）相当、有时甚至更优的有效性和持久性，尤其是在多种靶向治疗失败后。在首个肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）失败后，两种策略均有效，尽管大多数RCT和观察性数据倾向于支持切换，主要是出于持久性的考虑。在更经治的RA患者中，白介素-6（IL-6）抑制剂和JAKi常表现出更优的有效性和保留率，尽管结果存在不一致。在JAKi失败后，有限且主要来自观察性的证据表明，轮换使用第二种JAKi可能比切换至生物DMARD（bDMARD）提供更高的持久性。结论表明，这项基于场景的综合分析可能为现有的RA推荐提供有用的补充，并可能支持临床医生在b/tsDMARDs治疗失败后做出序贯治疗决策，尽管在真实世界环境中的进一步验证将有助于确认其适用性。

本研究旨在为临床医生提供一种结构化且实用的决策支持工具，以应对RA治疗中常见的挑战：在一种或多种靶向治疗失败后，如何选择下一线药物。尽管欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2025年更新的RA治疗推荐允许在治疗失败后进行同类药物轮换或机制切换，但并未根据先前失败药物的具体数量和类别/机制提供明确的场景化指导。同样，西班牙风湿病学会（SER）的共识虽朝分层迈出了一步，但仍未在常见治疗失败路径中进行精细的场景映射。因此，临床医生在日常诊疗中面对具体病例时，常缺乏基于证据的场景化指导。本研究正是在此背景下，旨在构建一个基于场景的路线图，将异质的证据转化为符合真实世界临床问题的、基于场景的决策路径。研究团队在PubMed和Cochrane Library中进行了系统文献检索，时间跨度为2010年1月至2025年6月。检索关键词涵盖“rheumatoid arthritis”、“b/tsDMARDs”、“treatment failure”及“switching strategies”等。研究制定了明确的纳入标准：纳入对象为≥18岁的成人RA患者，既往接受过至少一种bDMARD或tsDMARD（TNFi、非TNFi/其他作用机制[OMA]的bDMARD或JAKi），并且是比较至少两种靶向治疗方案的比较性研究，结局指标包括临床疗效、功能状态和/或治疗持久性。最终，研究共纳入了60篇文献。数据提取后，研究人员基于预设的框架对证据进行评估和综合，该框架整合了研究设计的层级（如荟萃分析/系统综述>RCT>前瞻性登记研究/队列研究>回顾性数据库研究）、研究发现的一致性、样本量与数据总量，以及影响证据置信度的关键方法学局限性（如适应症混杂、选择偏倚、数据缺失、不精确性和随访期短）。基于此，研究为每个临床场景绘制了治疗路径图（图3），将治疗选项归类为“首选”、“可接受”或“有限支持”。

研究背景与目的部分已如上文所述。研究人员为开展研究所采用的主要关键方法包括：一项结构化的系统文献综述，基于预设的临床场景进行证据组织与综合；采用了涵盖系统综述、荟萃分析、RCT及多种真实世界研究证据的综合评估框架；评估了不同治疗策略在有效性（如疾病活动度评分）和治疗持久性（药物存续率）方面的差异。研究证据来源于PubMed和Cochrane Cochrane Library数据库，以及通过手工检索补充的相关研究。

研究结果部分按以下场景进行阐述：
场景1：单一b/tsDMARD失败后的治疗
场景1A：单一TNFi失败后的治疗。这是临床最常见的场景。网络荟萃分析（MA）、RCTs及登记研究数据均表明，对于首个TNFi失败的患者，切换至具有其他作用机制（OMA）的bDMARD（如利妥昔单抗[RTX]、阿巴西普[ABT]、托珠单抗[TCZ]）或JAKi，其疗效和持久性通常与继续使用另一种TNFi相当，在许多研究中甚至更优。一项网络MA在既往TNFi失败后，将TCZ、RTX、ABT和托法替布[TOFA]的疗效排名置于TNFi之上。规模最大的RCT显示，使用RTX、ABT或TCZ获得中度或良好EULAR应答的优势比几乎是第二种TNFi的两倍。尽管部分较小的RCT在短期DAS28评分上未见显著优势，但观察性数据总体上支持切换至OMA类bDMARD或JAKi比TNFi轮换有更好的应答和更长的持久性。因此，证据的平衡倾向于在首个TNFi失败后切换至OMA类bDMARD或JAKi。
场景1B：单一非TNFi（OMA）bDMARD失败后的治疗。该场景较少见。观察性数据通常倾向于切换至另一种OMA类bDMARD或JAKi，而非切换至TNFi，因为前者在注册研究中显示出更高的保留率和更少的停药。然而，不同研究间存在异质性，现有有限且异质的证据并未显示出明确的偏好。
场景2：两种或以上b/tsDMARD失败后的治疗
场景2A：两种或以上TNFi失败后的治疗。分析主要集中于既往接受过≥2种TNFi治疗的患者（不包括接受过OMA类bDMARD或JAKi者）。一项纳入5项RCTs的系统综述发现，TOFA与ABT、戈利木单抗[GLM]、RTX、TCZ的疗效相当，且因疗效不足导致的停药更少。观察性数据普遍支持切换作用机制：例如，RTX优于TNFi，TCZ比TNFi达到更高的缓解率和EULAR应答率。大型数据库和前瞻性队列研究也报告，切换至OMA类bDMARD或JAKi比继续使用TNFi具有更高的持久性。因此，数据表明，在多种TNFi失败后，切换至OMA类bDMARD或JAKi可能更有效。
场景2B：两种或以上（机制混合的）靶向药物失败后的治疗。该场景针对的是既往失败过≥2种作用机制不同的靶向药物（包括TNFi和/或OMA类bDMARD和/或JAKi）的混合队列。证据基础高度异质，因为许多研究也包含了仅对一种靶向治疗失败的患者。EULAR的一项关于难治性RA的系统综述显示，随着既往bDMARD失败次数的增加，GLM、TCZ 4mg静脉注射、TOFA 5mg和巴瑞替尼[BARI] 2mg的疗效下降，但乌帕替尼[UPA]、菲格替尼以及标准剂量的TCZ、TOFA和BARI的疗效则更为稳定。大量真实世界研究普遍支持非TNFi选项：例如，TCZ和托法替布在多个数据集中保持了高保留率和低停药率。这些数据表明，在两种或以上既往b/tsDMARD失败后，切换出同类药物可确保更高的持久性，且疗效与TNFi相当或更优。IL-6抑制剂或JAKi可能比其他OMA类bDMARD更有效，但需谨慎解释。
场景3：JAKi失败后的治疗。关键的实践问题是：在一种JAKi失败后，是优先选择第二种JAKi还是更换作用机制？一项涵盖17个登记研究（约2000名患者）的合作分析发现，轮换使用第二种JAKi与切换至bDMARD相比，疗效相似但保留率更高。其他队列研究也显示，JAKi之间的切换比使用TNFi具有更长的存续期和更低的停药率。来自OPAL登记研究的数据表明，JAKi停用后，切换至另一种JAKi很常见，尤其是在较后治疗线中。观察性数据提示，在某些队列中，JAKi-to-JAKi轮换可能与更高的持久性相关，但鉴于异质性和潜在的混杂因素，应谨慎解释。

研究的讨论与结论部分指出，现有证据支持在临床决策中保持灵活性。最强有力的数据来自首个TNFi失败的患者，其中轮换和切换均为有效策略，尽管证据（主要源自观察性研究）倾向于支持切换至OMA类bDMARD，这主要是出于治疗持久性以及在部分研究中的疗效考虑。在其他场景下，解释更为困难，因为研究常纳入具有不同既往治疗或治疗线数的患者，限制了其在常规实践中的适用性，并增加了将证据映射到特定失败路径时发生场景错误分类的风险。在这些情况下，可用证据通常提示切换至OMA类bDMARD或JAKi可能具有优势，尤其是在多种靶向治疗失败后，但这一模式主要基于观察性数据，因此应谨慎解释，并不视为有确凿证据支持。此外，缺乏根据既往治疗失败的确切数量和机制进行分层的数据，进一步限制了对特定场景的推断。值得注意的是，该分析主要依赖于疗效、有效性和药物持久性。许多比较证据是观察性的，因此仍易受适应症混杂、通道偏倚和残余混杂的影响。既往治疗暴露、比较药物和治疗线数的异质性也限制了基于场景模型的精确性。正如当前推荐所指出的，RA的治疗选择应个体化，整合患者及治疗相关因素，如合并症、安全性问题、合并用药、既往失败的靶向药物类型和数量或成本等。本研究并非旨在修改现有推荐，而是旨在提供额外的考虑因素，以帮助指导临床决策。最终结论为：这项基于场景的综合分析为临床医生在b/tsDMARDs治疗失败后选择下一线治疗方案提供了一种实用的补充工具，但其普适性仍需在真实世界环境中进一步验证。