《Current Treatment Options in Oncology》：Oncofertility in the Age of HER2 Blockade, Immunotherapy, PARP inhibitors, CDK4/6 inhibitors and Endocrine Treatment: Unanswered Questions in Breast Cancer
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随着现代疗法的持续进步，育龄期乳腺癌患者的生存率不断提高，关于生育力保存、性腺毒性以及妊娠安全性的问题日益凸显。生育力考量是公认的导致治疗拒绝和过早终止治疗的因素，因此，肿瘤生育力咨询应在诊断时即启动，并整合到治疗规划中。对于可能希望生育的患者，及时转诊进行生
随着现代疗法的持续进步，育龄期乳腺癌患者的生存率不断提高，关于生育力保存、性腺毒性以及妊娠安全性的问题日益凸显。生育力考量是公认的导致治疗拒绝和过早终止治疗的因素，因此，肿瘤生育力咨询应在诊断时即启动，并整合到治疗规划中。对于可能希望生育的患者，及时转诊进行生育力保存至关重要，且不应以牺牲肿瘤学疗效为代价。全身性治疗方案的选择应始终以肿瘤生物学特征和复发风险为驱动；然而，当临床疗效相当的方案可选时，应优先选择性腺毒性较低的方案。细胞毒性化疗是导致永久性卵巢功能不全的主要因素，应常规考虑在合适的候选者中进行化疗期间的临时卵巢功能抑制。内分泌治疗不与不可逆的卵巢损伤相关，但其较长的治疗周期需要对妊娠进行个体化规划，包括在选定的低风险患者中进行监督下的治疗中断。HER2单克隆抗体应按照标准适应症使用，因其似乎并不带来超出化疗本身的额外显著卵巢毒性；然而，在治疗期间必须避免妊娠。对于抗体药物偶联物（ADCs）、PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂，由于缺乏前瞻性人体生育力数据，应采取预防性策略，包括治疗前生育力保存、治疗期间有效避孕以及遵守推荐的洗脱期。鉴于临床证据存在巨大缺口，透明地沟通不确定性至关重要。将标准化的生殖终点整合到临床试验中，并开发预测工具，对于支持基于证据的咨询和优化长期生存结局至关重要。
引言部分指出，乳腺癌（BC）是40岁以下女性最常见的恶性肿瘤。随着全身性治疗的进步，生存率持续提高，关注点日益转向生存质量问题，特别是生育力保存、卵巢功能和妊娠安全性。随着全球生育年龄推迟，越来越多女性在完成生育计划前被诊断出乳腺癌。生育力问题不仅是生存问题，也是导致治疗拒绝或提前终止的已记录因素。因此，包括欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）在内的权威肿瘤学学会及专家，均建议将生育力相关讨论整合到所有育龄期患者的常规诊疗中。尽管细胞毒性化疗的性腺毒性已明确，但现代靶向和免疫治疗对生殖的影响仍未完全了解。内分泌治疗、人表皮生长因子受体2（HER2）靶向单克隆抗体和ADCs、免疫检查点抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂以及细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂已显著改善了各类疾病亚型的临床结局。然而，关键性试验很少将生育力、闭经或月经恢复作为预设终点，限制了试验数据在生殖咨询中的直接应用。在此背景下，卵巢功能、生育力、妊娠和新生儿结局常被一起讨论，但它们代表了相关但生物学和临床上不同的领域。卵巢功能通常通过月经模式和抗苗勒管激素（AMH）等卵巢储备生物标志物评估，而生育力是指实现生物学妊娠的能力。新生儿结局反映了治疗暴露后的母胎安全性。重要的是，治疗相关闭经或卵巢储备标志物抑制并不必然意味着不可逆不孕或预测不良妊娠结局。因此，在解读当代全身性乳腺癌治疗的生殖影响时，明确区分这些终点至关重要。新兴的临床前和转化数据表明，新型乳腺癌疗法可能通过不同机制影响卵巢生理，包括激素调节、免疫介导损伤、DNA修复干扰或细胞周期破坏。然而，现有临床数据仍然有限、异质性高，且多源自回顾性队列或小型探索性分析，凸显了该领域的巨大不确定性。本综述旨在全面、及时地综合全身性乳腺癌治疗对绝经前女性卵巢功能、生育力及妊娠相关结局的影响。与通常聚焦于特定治疗模式或生育力保存策略的既往综述不同，本文系统性地评估了目前临床实践中使用的所有主要类别全身性治疗，包括内分泌治疗、HER2靶向药物和ADCs、免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂以及CDK4/6抑制剂。对于每种治疗类别，均详细审查了临床和临床前研究，并明确讨论了生物学机制、报告的生殖结局以及现有的证据缺口。通过整合机制见解与当代治疗格局中的可用临床观察，本综述旨在支持在系统治疗选择快速扩展时代进行知情的肿瘤生育力咨询。这些疗法对卵巢功能、生育力和妊娠结局的机制及临床意义已总结于图1。
方法部分表明，本文为一项叙述性、非系统性综述，旨在综合和情境化有关当代全身性乳腺癌治疗对绝经前女性卵巢功能、生育结局和妊娠安全影响的可用临床、转化和临床前证据。文献检索在PubMed、Embase以及美国临床肿瘤学会、欧洲肿瘤内科学会和美国癌症研究协会的官方会议网站上进行，纳入了从数据库建库至2025年12月的出版物。检索词包括关键词和医学主题词（MeSH）的组合，如乳腺癌、肿瘤生育力、卵巢功能、闭经、抗苗勒管激素、生育结局、性腺毒性、妊娠和新生儿结局，以及特定药物类别术语，如内分泌治疗、他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）、HER2靶向治疗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、ADCs、免疫检查点抑制剂、帕博利珠单抗、PARP抑制剂（奥拉帕利、他拉唑帕利）和CDK4/6抑制剂（瑞波西利、帕博西尼、阿贝西利）。手动筛选了相关文章和既往综述的参考文献列表，以识别额外的相关研究。会议摘要被交叉引用以查找相应的全文出版物。本综述有意采用宽泛的纳入标准以反映现有证据的异质性，包括报告全身性乳腺癌治疗背景下卵巢功能（例如，闭经、激素标志物）、生育结局或妊娠和新生儿安全性的研究。排除了非英语出版物、方法学细节不足的会议摘要以及与乳腺癌无关的研究。作为叙述性综述，未进行正式的质量评分或荟萃分析综合。相反，证据按药物类别和证据等级进行了批判性评估和分层，并明确区分了临床、转化和临床前发现。其目的是总结既往已知知识，识别不确定性区域，并勾勒出与临床咨询和未来肿瘤生育力研究相关的关键缺口。
内分泌治疗部分指出，内分泌治疗是激素受体（HR）阳性乳腺癌的治疗基石。标准治疗包括他莫昔芬和芳香化酶抑制剂（AIs）——如阿那曲唑、来曲唑和依西美坦——根据绝经状态，可单独或联合卵巢功能抑制（OFS）。这些药物显著降低复发率并改善生存。一项针对超过20,000例患者的荟萃分析表明，五年他莫昔芬治疗可将15年内的复发风险降低47%，乳腺癌死亡率降低约三分之一。同样，在绝经后女性中，与他莫昔芬相比，AIs可使复发率进一步降低约30%。他莫昔芬——临床前与机制数据显示，他莫昔芬在乳腺组织中表现为抗雌激素，但在卵巢和子宫内膜中表现出部分激动剂活性，偶尔会导致卵巢过度刺激。尽管机制不完全清楚，但可能涉及他莫昔芬驱动的负反馈垂体环路破坏，从而激活卵泡刺激素（FSH）驱动的卵巢类固醇生成。对颗粒细胞的直接影响，包括对雌激素产生和黄体生成素（LH）受体表达的调节，也有描述。他莫昔芬治疗期间报道的激素变化不一致，这限制了活性他莫昔芬治疗期间激素标志物的可解释性。他莫昔芬——临床数据表明，他莫昔芬常与闭经相关。在一项针对250例绝经前导管原位癌（DCIS）女性的回顾性队列中，仅接受他莫昔芬治疗的患者中有48%发生闭经，而对照组为15%，患者年龄较大是预测因素。重要的是，它并未与更早的绝经相关，且月经影响通常是可逆的。他莫昔芬对化疗后治疗相关闭经（TRA）的影响已得到广泛研究（表1）。研究一致报告化疗后使用他莫昔芬与更高的TRA率相关（表1）。荟萃分析证实了这种关联，表明化疗后使用他莫昔芬会显著增加TRA风险。他莫昔芬——卵巢功能与妊娠部分强调，停用他莫昔芬或经过足够洗脱期后，卵巢功能可以恢复。在一项包含397名乳腺癌幸存者的人群队列中，虽然先前他莫昔芬使用与较低的产次相关，但与非使用者相比，这些女性具有更高的AMH水平和窦卵泡计数。这些观察结果表明他莫昔芬对卵巢储备没有直接的有害影响；相反，治疗后的生育结局可能反映了行为和社会心理因素。值得注意的是，他莫昔芬也已成功用于化疗前卵母细胞获取的对照卵巢刺激方案中，取得了良好的生殖结局。总体而言，他莫昔芬似乎会暂时改变卵巢功能，停药后可恢复。妊娠安全性数据有限，主要来自动物研究、病例报告和回顾性系列。现有证据表明，与一般人群（3.9%）相比，他莫昔芬暴露妊娠中的先天畸形发生率更高（12.6%），尤其是骨骼和颅面畸形。鉴于风险，他莫昔芬在妊娠期是禁忌的，并且广泛建议在受孕前有两到三个月的洗脱期。有效避孕和全面的孕前咨询至关重要，而长期的后代安全性数据仍然有限。芳香化酶抑制剂——机制与临床数据显示，第三代AIs包括非甾体药物（阿那曲唑和来曲唑）和甾体药物依西美坦，抑制芳香化酶——这是雌激素生物合成的限速酶。在绝经后女性中，肾上腺、皮肤、肌肉和脂肪组织中的芳香化酶活性是循环雌激素的主要来源。AIs显著抑制循环雌激素水平并改变促性腺激素谱。前瞻性研究和观察性研究一致显示雌二醇和雌酮显著降低，同时伴有FSH和雄激素的代偿性升高。这些影响可能因患者因素（如BMI）而异。当用于乳腺癌患者术后或化疗后的生育力保存时，来曲唑比他莫昔芬更能显著提高FSH水平。在体外刺激期间，阿那曲唑和来曲唑几乎完全抑制雌二醇的产生。卵巢功能得以保存的间接证据来自一些研究，这些研究表明在化疗诱导闭经的女性中，AIs治疗期间卵巢活性得以恢复，恢复率从12%到39%不等。在40岁以下的患者中恢复率更高。在生育力保存环境中，来曲唑和阿那曲唑都被广泛纳入乳腺癌患者卵母细胞或胚胎冷冻保存的卵巢刺激方案中，证明了其安全性和有效性。临床前啮齿动物研究支持这些发现，表明来曲唑增强FSH受体表达，促进卵泡生长，并可能诱导类似多囊卵巢的表型，这与其在生育方案中刺激卵泡发生的能力一致。芳香化酶抑制剂——妊娠部分指出，临床证据也支持来曲唑在妊娠中的生殖安全性。评估辅助生殖后新生儿结局的大型队列研究表明，与一般人群相比，先天性畸形没有增加。临床要点总结指出，他莫昔芬暂时改变下丘脑-垂体信号和卵巢储备标志物，对月经功能有可逆影响，并在妊娠期具有潜在致畸风险。相比之下，AIs似乎没有直接的性腺毒性，并常规用于生育力保存方案，有令人放心的证据支持在来曲唑暴露下受孕后的新生儿安全性（表2）。
HER2靶向单克隆抗体部分介绍，HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15-20%，具有侵袭性生物学特征。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等HER2靶向单克隆抗体的引入显著改善了早期和转移性疾病的生存率。HER2靶向单克隆抗体机制显示，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是针对HER2受体的人源化单克隆抗体。曲妥珠单抗结合HER2的细胞外结构域IV，抑制下游信号传导，而帕妥珠单抗结合细胞外结构域II，阻止与其他HER家族受体（尤其是HER3）的二聚化，从而进一步抑制促肿瘤通路。HER2靶向单克隆抗体与卵巢功能和生育力——临床数据表明，HER2靶向单克隆抗体对卵巢功能的影响仍不完全明确；然而，现有数据一致表明其不增加超出化疗本身的额外性腺毒性（表3）。在包括NRG Oncology/NSABP B-47和多个回顾性队列在内的随机和观察性研究中，曲妥珠单抗与化疗单独使用相比，未增加治疗相关闭经（TRA）的发生率。评估卵巢储备标志物的小型研究同样显示曲妥珠单抗对AMH水平无显著影响，尽管受异质性和样本量限制解释受限。其他研究评估了HER2靶向治疗组中的TRA，尽管没有直接的非HER2靶向比较组。在ALLTO试验中，四个辅助治疗组：曲妥珠单抗、拉帕替尼、序贯曲妥珠单抗→拉帕替尼和曲妥珠单抗+拉帕替尼的TRA率相似。然而，该设计无法与非HER2靶向方案进行比较。来自单臂研究和转化研究的额外数据支持这些发现。在APT试验中，紫杉醇加曲妥珠单抗治疗后的闭经率相对较低。相比之下，NeoALTTO“生物窗”研究表明，短暂接触曲妥珠单抗或拉帕替尼后AMH适度短期下降，化疗后显著降低，表明细胞毒性药物仍是卵巢毒性的主要驱动因素。尽管两周的暴露期不足以确定长期卵巢功能，但这些发现表明HER2靶向单克隆抗体对卵巢活性具有早期生物学影响。一些数据表明曲妥珠单抗与化疗联合使用可能促进卵巢恢复。小型临床研究表明，接受曲妥珠单抗的患者AMH恢复和月经恢复率更高。Levi等人的临床前数据进一步支持了曲妥珠单抗对卵巢储备的保护作用，其机制是通过血管稳定和减少凋亡损伤。迄今为止，尚无临床研究专门考察帕妥珠单抗单药对生育力的影响。由于帕妥珠单抗几乎总是与曲妥珠单抗（后者仍是HER2靶向单克隆抗体的基石）一起给药，其影响难以单独评估。HER2靶向单克隆抗体与妊娠——临床数据显示，包括成功妊娠在内的妊娠，已在HER2靶向治疗期间或之后不久记录，尽管报告仍属零星。在临床试验（如HERA、ALTTO）中，在或刚接触曲妥珠单抗后怀孕的病例已有报道，结局各异，自发流产率增加，但在有限数据中未发现先天性畸形的一致信号。然而，在活性抗HER2单克隆抗体治疗期间怀孕与显著的母胎风险相关。一项大型病例对照研究表明，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与显著毒性相关，包括羊水过少、先天性呼吸系统异常、新生儿肾衰竭、心脏畸形和宫内生长受限，尤其是在妊娠中期或晚期暴露时。因此，妊娠期间继续抗HER2单克隆抗体治疗是禁忌的，一旦确诊妊娠即应停止治疗。相比之下，完成抗HER2单克隆抗体治疗后受孕似乎是安全的，并且与不良结局无关。在NeoALTTO和ALTTO试验中，治疗停止后发生的妊娠均产下健康活产婴儿，除了一例38岁女性在受孕前三年以上曾暴露于曲妥珠单抗和拉帕替尼，后来诊断为21三体综合征。临床要点总结指出，当前证据表明曲妥珠单抗的性腺毒性低于化疗，甚至可能促进卵巢恢复。在活性抗HER2单克隆抗体治疗期间怀孕应避免，因为风险显著，而治疗完成后受孕似乎是安全的，且与不良母胎结局无关（表4）。
抗体药物偶联物部分说明，ADCs是乳腺癌中新兴且日益重要的治疗类别，将单克隆抗体的特异性与化疗有效载荷的细胞毒性活性相结合。例如，曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）、曲妥珠单抗-德鲁替康偶联物（T-DXd）和戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）等药物，可在受体介导的内化后将强效细胞毒性药物直接递送至肿瘤细胞。T-DM1由曲妥珠单抗通过稳定连接子与微管抑制剂美坦新共价连接组成，平均药物抗体比（DAR）为3.5。T-DXd是一种由曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂德鲁替康偶联组成的ADC，DAR更高，约为8。戈沙妥珠单抗是一种靶向滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）的ADC，递送SN-38（一种拓扑异构酶I抑制剂），该药物在内化和有效载荷细胞内释放后诱导DNA损伤和肿瘤细胞死亡。从肿瘤生育力角度看，ADCs因其双重特性而引发独特关注。虽然抗体成分赋予肿瘤选择性，但细胞毒性有效载荷仍可能产生脱靶效应，包括性腺毒性。临床前和机制数据表明，ADCs有效载荷可能通过全身释放或旁观者效应诱导脱靶细胞损伤。类比传统化疗，这些机制引发了对卵巢储备可能受损（通过卵泡消耗和DNA损伤）的担忧。迄今为止，临床洞察有限。ATEMPT试验评估了123例随机接受T-DM1或紫杉醇加曲妥珠单抗（TH）治疗的绝经前女性的月经功能。在18个月时，TH组化疗相关闭经率显著高于T-DM1组（50% vs 24%）。有趣的是，TH后的TRA率高于先前报道。这些发现表明T-DM1可能比标准化疗加曲妥珠单抗具有更有利的性腺毒性特征，尽管缺乏直接的卵巢储备标志物限制了解释。相比之下，尽管T-DXd越来越多地用于年轻乳腺癌患者，但关于其对卵巢功能、生育力或妊娠结局影响的临床数据尚无。虽然如上所述，HER2靶向单克隆抗体与不良妊娠结局相关，但有效载荷德鲁替康（一种DNA损伤剂）基于临床前和化疗数据具有潜在的性腺毒性。鉴于其不同的有效载荷和连接子特性，将T-DM1的生殖安全性数据外推至T-DXd是不合适的，需要专门的临床数据。同样，对于戈沙妥珠单抗，在关键试验（包括ASCENT和TROPiCS-02）中尚未报告关于卵巢功能、生育力或妊娠结局的临床数据。然而，动物研究表明其具有潜在生殖毒性，包括卵泡闭锁增加、子宫变化以及与SN-38有效载荷相关的遗传毒性效应。随着ADCs的快速发展和更早整合到临床实践中（包括辅助治疗），系统性评估其生殖安全性迫在眉睫。有效载荷类型、药物抗体比、旁观者效应和药物释放动力学等因素可能影响性腺暴露，这突显了将生育力终点纳入临床试验的必要性。目前，在缺乏有力临床证据的情况下，ADCs应被视为具有潜在性腺毒性，应在治疗开始前讨论生育力保存策略。需要进一步的转化和前瞻性临床研究来更好地界定其生殖安全性特征。临床要点总结指出，ADCs由于其细胞毒性有效载荷，可能具有性腺毒性风险，但证据仍然有限；因此，需要采取预防性策略，早期进行生育力咨询。
免疫治疗部分指出，免疫治疗（IO），特别是帕博利珠单抗，已成为早期和转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的标准治疗。帕博利珠单抗是一种靶向程序性死亡-1（PD-1）的单克隆抗体，通过恢复T细胞功能和促进肿瘤特异性细胞毒性来增强抗肿瘤免疫。尽管其在实体瘤中的应用不断扩大且FDA批准的适应症日益增多，但其对生育力的影响知之甚少。临床试验很少报道性腺毒性或生殖结局，IO开始前的肿瘤生育力咨询仍不理想，估计约为40%。两个关键担忧领域已出现：（1）通过免疫介导损伤或局部免疫调节对卵巢的直接影响；（2）通过免疫相关内分泌病产生的间接激素影响。免疫治疗与性腺毒性——临床前数据虽然有限，但提示可能存在生殖毒性。Walter等人表明，抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（抗CTLA-4）抗体伊匹木单抗在灵长类动物中与卵巢结缔组织结合，但不改变卵母细胞形态。在小鼠模型中，阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路通过免疫介导机制显著减少原始卵泡数量。免疫治疗与性腺毒性——临床数据显示，临床上只有一项研究考察了乳腺癌的卵巢毒性。具体而言，在79例绝经前TNBC患者中，与单独化疗相比，将帕博利珠单抗加入化疗（卡铂/紫杉醇/表柔比星/环磷酰胺）在治疗一年后并未显著改变AMH、FSH或雌二醇水平。在黑色素瘤中，28例III期患者接受伊匹木单抗治疗后，AMH、雌二醇和LH降低，但FSH或泌乳素未受影响。同样，14例接受IO治疗的III/IV期黑色素瘤患者治疗后AMH和窦卵泡计数降低。药物警戒分析报告阿替利珠单抗和帕博利珠单抗与生殖道瘘风险增加相关，但纳武利尤单抗则无此风险。一个主要担忧是IO诱导的影响下丘脑-垂体-性腺轴的内分泌功能障碍。免疫相关内分泌病可扰乱促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、FSH和LH的分泌。在黑色素瘤中，高达11%的伊匹木单抗治疗患者发生垂体炎，超过80%出现促性腺激素缺乏症。在TNBC中，KEYNOTE-522临床试验报告，帕博利珠单抗治疗组中35%的患者发生免疫相关不良事件（irAEs），而化疗组为13%，垂体炎发生率为1.9%。真实世界数据证实，31%的接受IO治疗的早期TNBC患者发生irAEs，最常见的是甲状腺炎（9.2%）、肾上腺功能不全（1.9%）和垂体炎（1.4%）。这些内分泌毒性是不孕和母胎并发症的公认原因。与化疗不同，IO相关毒性可能在治疗完成后很久才出现。最近一项分析报告，IO停止后的中位发作时间为167天，事件可发生在294天后。同样，一项近800名IO治疗患者的队列研究发现，10.8%的患者在暴露后一年以上需要因irAEs住院。对于帕博利珠单抗，当前NCCN、ASCO和ESMO指南建议在IO治疗期间及治疗结束后至少四个月内避免妊娠。最新数据可能提示在完成免疫检查点抑制剂治疗后至少推迟一年再受孕更为谨慎，值得注意的是，这一策略是基于对延迟性免疫相关不良事件的不确定性，而非基于证据的阈值。免疫治疗与妊娠部分提到，妊娠带来额外风险，因为CTLA-4/CD80/CD86和PD-1/PD-L1通路在维持母胎耐受中起关键作用。在小鼠模型中，PD-L1阻断显著增加流产率。人类证据仍然稀少。世界卫生组织VigiBase?的药物警戒数据识别出103例在围孕期暴露于IO的报告，不良结局未显著增加，尽管混杂因素和报告偏倚限制了解释。相反，一项系统评价发现IO暴露后妊娠并发症、低出生体重和早产率更高。病例报告描述了一例在宫内暴露于帕博利珠单抗的婴儿发生严重免疫介导性肠胃炎，以及一例在受孕时暴露于纳武利尤单抗的早产儿发生先天性甲状腺功能减退症。相比之下，在IO治疗后经过充分洗脱期（2-24个月）受孕，可获得无免疫并发症的健康妊娠。临床要点总结指出，IO对生育力的影响仍不明确。关键问题包括先前的IO暴露是否会增加妊娠并发症风险或改变胎儿免疫发育（表5）。
PARP抑制剂部分阐述，PARP酶——主要是PARP-1和PARP-2——是识别单链DNA断裂并启动碱基切除修复的核蛋白。抑制PARP会导致双链断裂积累，这在同源重组（HR）缺陷细胞（如携带BRCA1或BRCA2突变的细胞）中是致命的，这一过程称为合成致死。种系BRCA1/2突变发生在约5%的未筛选乳腺癌患者中，并带来高终生患病风险（约70-80%），在三阴性乳腺癌（TNBC）和年轻患者群体中富集，使得生育力保存成为关键考量因素。PARP抑制剂（PARPi）如奥拉帕利和他拉唑帕利通过抑制PARP催化活性并捕获PARP-DNA复合物来利用合成致死，导致复制压力和细胞毒性。这些药物目前已成为种系BRCA突变乳腺癌辅助治疗和转移性治疗的标准方案。在OlympiA试验中，一年辅助奥拉帕利将侵袭性无病生存率提高了7.3%，四年总生存率提高了3.4%。PARP抑制剂与卵巢功能——临床前数据显示，目前关于PARP抑制剂和性腺毒性的知识来自动物研究。PARP-1在卵母细胞中表达，并在卵泡发生过程中维持基因组稳定性方面发挥作用。在化疗后暴露于奥拉帕利的小鼠中，原始卵泡计数比对照组下降了36%，尽管AMH和雌激素水平未变。体外研究进一步显示颗粒细胞功能受损，包括形态改变和雌二醇产生减少。PARP抑制也降低了动物模型中的卵母细胞成熟率和体外受精率。重要的是，BRCA1——而非BRCA2——缺陷本身与原始卵泡数量减少和对DNA损伤易感性增加相关。一项BRCA1突变大鼠模型显示，奥拉帕利治疗后出现卵泡丢失、生育力低下和氧化应激，并对化疗更敏感。PARP抑制剂——胚胎发育与妊娠，临床前数据表明，PARP酶对胚胎发育至关重要。PARP1在着床期间表达上调，而PARP2有助于囊胚容受性；抑制这些通路会损害着床和早期胚胎发生。暴露于PARP抑制剂的胚胎表现出发育停滞，而PARP1/2双敲除小鼠是无法存活的，停滞在着床前阶段。BRCA突变与基线生育力考量部分指出，无论是否使用PARPi，生育力问题都延伸到BRCA携带者。荟萃分析表明，BRCA1——而非BRCA2——携带者的卵巢储备降低35%。一致的是，BRCA1携带者在刺激期间卵母细胞产量较低，原始卵泡较少且DNA损伤增加。她们也可能经历更早的绝经，而化疗会进一步加速卵巢衰退。种系BRCA突变和全身性治疗（包括PARPi）对长期生育结局的综合影响仍不完全清楚。重要的是，一项涉及超过1400名携带种系BRCA1/2致病性变异乳腺癌幸存者的大型国际回顾性队列研究表明，当自然受孕无法实现时，辅助生殖技术的应用是安全的，支持在此人群中使用。PARP抑制剂——临床考量与安全性部分提到，尽管有在PARPi治疗期间成功受孕的报告，但临床前数据对生殖安全性提出了警告（表6）。所有PARPi在妊娠期都是禁忌的，推荐的洗脱期为奥拉帕利六个月，他拉唑帕利七个月。临床要点总结指出，基于临床前证据，PARP抑制剂可能对卵巢储备和胚胎发育产生不利影响，尽管临床数据仍然缺乏；因此，建议采取预防性策略，早期进行生育力咨询，并在治疗期间避免妊娠。
CDK4/6抑制剂部分说明，CDK4/6抑制剂——包括瑞波西利、帕博西尼和阿贝西利——已改变了HR阳性乳腺癌在辅助和转移性治疗中的格局。在早期乳腺癌中，阿贝西利被批准用于高危、淋巴结阳性疾病。monarchE试验显示，阿贝西利加内分泌治疗使无病生存率绝对提高6.4%，在绝经前女性中提高至7.4%。瑞波西利最近也基于NATALEE试验获得辅助治疗批准，三年无病生存率绝对提高3.3%。机制上，CDK4/6抑制阻止视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，阻断G1-S期转换并诱导衰老。CDK4/6抑制剂与性腺毒性——临床前数据显示，临床前证据表明CDK4/6在卵巢功能中起作用。CDK4和CDK6均在小鼠卵母细胞中表达。CDK4缺陷小鼠不育，表现为卵巢小、卵巢效率低、孕酮低和着床失败。小鼠中CDK4/6联合敲除导致胚胎致死。在毒理学动物模型中，阿贝西利降低了孕酮和睾酮水平，但略微升高了雌二醇水平。体外研究表明，暴露于CDK4/6抑制剂会在癌性和非癌性细胞中诱导复制压力和凋亡，尽管这些效应是否延伸至人类卵巢组织尚不清楚。有趣的是，帕博西尼可能对颗粒细胞具有抗氧化应激诱导凋亡的保护作用。CDK4/6抑制剂与性腺毒性——临床数据显示，临床数据有限。评估帕博西尼在高危早期乳腺癌中的PENELOPE-B试验发现，治疗后FSH、雌二醇或AMH水平无显著变化，尽管先前化疗后AMH仍较低。CDK4/6抑制剂与妊娠——临床前数据显示，在受孕和妊娠方面，暴露于帕博西尼和瑞波西利与母体和胎儿体重减轻相关。瑞波西利能穿过胎盘屏障并在动物模型中分泌到乳汁中。FDA的临床前数据还强调了所有CDK4/6抑制剂的潜在胎儿毒性，包括骨骼畸形、贫血和宫内死亡，这要求在治疗期间和之后采取避孕措施。临床要点总结指出，关于CDK4/6抑制剂的性腺毒性研究缺乏，且大多局限于动物研究。然而，现有数据表明其对卵巢组织、生育力和妊娠具有潜在影响（表7）。
结论部分指出，新型
