综述：Wnt/β-连环蛋白轴在衰老与神经退行性疾病中的机制与治疗前景

《Discover Neuroscience》：Mechanistic and therapeutic perspectives on the role of the Wnt/β-catenin axis in aging and neurodegeneration

　　

Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin，WβC）信号通路通过调控神经发生、线粒体功能、突触完整性和血管稳定性，在维持成年大脑稳态中发挥基础性作用。除发育功能外，经典Wnt信号在生命全程持续活跃，协调神经元存活与适应性可塑性。然而，衰老伴随Wnt通路活性的渐进性下降，特征为Wnt配体（Wnt2、Wnt4、Wnt9a）及介导分子（Dvl2、LEF1）表达减少，同时内源性抑制剂如DKK1和sFRP3水平升高。这种失调削弱β-连环蛋白稳定性，降低抗氧化防御能力，并增强对氧化应激和线粒体功能障碍的易感性，共同促使神经元走向退行性变。在神经退行性疾病中，WβC信号抑制构成统一的分子特征。在阿尔茨海默病（AD）中，Aβ寡聚体与DKK1上调抑制经典信号，导致糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）激活、tau过度磷酸化和突触丢失。类似地，在帕金森病（PD）中，Wnt通路下调与GSK-3β过度活化加剧多巴胺能神经元死亡、线粒体衰竭和神经炎症。亨廷顿病与肌萎缩侧索硬化症中也观察到类似的β-连环蛋白周转紊乱，凸显Wnt信号异常对神经退行性病理的广泛贡献。WβC信号还与PI3K/AKT、NF-κB、Notch及Nrf2等通路发生复杂串扰，整合存活、炎症和氧化还原反应。其调控决定应激条件下的神经元韧性。综上，这些发现表明WβC信号是衰老大脑的核心枢纽，其活性下降标志着生理衰老与神经退行性疾病的交汇点。通过GSK-3β抑制、配体补充或DKK1拮抗靶向Wnt通路组分，是恢复神经元可塑性和对抗认知下降的极具前景的治疗策略。

1 引言

衰老是一个复杂的生物学过程，伴随健康状态的持续恶化和生理功能的退行性改变，是糖尿病、神经系统疾病、癌症等多种人类疾病的主要致病因素。神经退行性疾病（NDs）以中枢神经系统神经元结构与功能的进行性损伤为特征，最终导致感觉、运动及认知能力障碍。在维持神经元健康的关键分子通路中，Wnt信号级联因其在正常脑功能与疾病进展中的核心作用受到广泛关注。该进化保守的通路通过调控多种细胞过程维持神经元存活与通信。Wnt信号最初由Roel Nusse等在果蝇中发现wingless基因，后与哺乳动物Wnt基因家族关联；Hans Clevers进一步确立β-连环蛋白介导的转录在经典Wnt信号与干细胞调控中的核心地位，奠定其在胚胎发育、组织稳态与疾病中的调节者角色。除神经发生外，Wnt通路还调控突触传递、可塑性与记忆形成，并参与神经保护与神经炎症反应。Wnt/β-连环蛋白（WβC）信号通路作为重要的生物通信系统，对维持成年大脑神经元健康与功能至关重要，但其异常调控与包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）、多发性硬化（MS）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）及脊髓性肌萎缩在内的神经退行性疾病发病密切相关。WβC信号通路调控成体神经发生、突触可塑性与神经元存活等关键过程，其功能正常对学习、记忆与认知韧性至关重要。但年龄相关的通路损伤会通过失调的串扰降低自噬活性，这种下降源于激活型Wnt配体可用性减少及天然Wnt阻断剂如Dickkopf-1（DKK1）与分泌型Frizzled相关蛋白（SFRPs）水平显著升高，进而导致认知下降与神经退行性疾病风险增加，并损害海马区新生神经元生成能力，限制脑修复与适应能力。Wnt信号还通过调控突触传递、可塑性与记忆形成，参与神经保护、神经炎症与神经发生过程，其失衡与神经退行性疾病直接相关，并与Aβ、tau、α-突触核蛋白、亨廷顿蛋白及TDP-43等蛋白聚集体的致病过程相互作用。神经干细胞经增殖、分化与成熟形成功能性神经元，经典Wnt信号通过Wnt配体与Frizzled（FZD）及LRP5/6受体结合启动，促进β-连环蛋白稳定，进而通过核内β-连环蛋白激活TCF/LEF依赖性转录，引导神经元谱系定向；该通路的严格调控对神经元成熟、存活及整合入海马回路至关重要。此外，WβC信号通路对少突胶质细胞的发育与髓鞘修复（脱髓鞘）同样关键，但多项研究显示Wnt分子可抑制少突胶质细胞发育，提示其在不同细胞类型中的调控存在复杂性。

2 WβC信号通路概述

2.1 经典与非经典Wnt信号通路

Wnt信号网络分为经典（β-连环蛋白依赖型）与非经典（β-连环蛋白非依赖型）通路，分别调控不同的细胞过程。经典WβC通路的核心是β-连环蛋白的稳定化与核转位，进而调控基因转录，在细胞增殖、分化与组织稳态中起关键作用，其配体包括Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt7a、Wnt8b与Wnt10b。无Wnt配体时，跨膜受体FZD与共受体LRP5/6未结合，胞质β-连环蛋白被由腺瘤性息肉病蛋白（APC）、AXIN、酪蛋白激酶-1（CK1）与GSK-3β组成的多蛋白破坏复合物靶向，经CK1与GSK-3β序贯磷酸化后被泛素-蛋白酶体系统降解，Groucho蛋白与TCF/LEF转录因子结合抑制Wnt靶基因转录。Wnt配体结合后，Wnt蛋白与FZD受体及LRP5/6共受体相互作用，招募Dishevelled（Dvl）与Axin至质膜，破坏破坏复合物，阻止β-连环蛋白降解；稳定的β-连环蛋白在胞质积累并转位入核，与TCF/LEF转录因子结合激活Wnt靶基因转录，胞质积累与核转位是经典Wnt信号的标志性特征。经典Wnt通路失调与AD、心血管疾病、骨关节炎及癌症等多种病理状态相关，衰老大脑中Wnt信号活性下降常伴随Wnt抑制剂水平升高与GSK-3β活性增强，可能通过促进炎症与Aβ等毒性蛋白积累参与神经退行性进程。

非经典Wnt信号不依赖β-连环蛋白，主要调控细胞极性、细胞骨架组织、迁移与胞内钙信号，包括Wnt/平面细胞极性（PCP）通路与Wnt/Ca²⁺通路。Wnt/PCP通路调控细胞定向与细胞骨架动力学，Wnt配体结合FZD受体后，通过PTK7、MUSK、ROR1/ROR2、RYK、syndecan与glypican等辅助受体及Celsr1、Vangl2等膜蛋白，引发Dvl磷酸化并招募下游效应分子调控细胞骨架重塑与细胞极性。Wnt/Ca²⁺通路则通过调节胞内钙水平，激活钙依赖性信号分子影响细胞运动、黏附与炎症反应。两条通路虽机制不同，但共同参与组织构建、细胞增殖、迁移与细胞间通信，并在衰老与年龄相关性神经退行性疾病中发挥重要调节作用。

2.2 大脑衰老中的WβC信号

WβC信号进行性下降是大脑衰老的标志之一，导致突触完整性与神经元韧性受损。生理条件下，Wnt配体与FZD受体及LRP5/6共受体结合稳定β-连环蛋白，使其转位入核并通过TCF/LEF调控转录，支持神经元分化、突触形成与海马区长时程增强。衰老伴随多个Wnt配体（包括WNT2B、WNT6、WNT7A）、FZD受体（FZD2、FZD3）及胞内信号介导分子减少，核β-连环蛋白活性降低；同时内源性Wnt拮抗剂DKK1与分泌型FZD相关蛋白表达升高，进一步抑制经典Wnt信号。这些分子改变破坏突触维持，损害成体海马神经发生，降低神经元存活能力，增加认知下降与神经退行性疾病易感性。此外，年龄相关的神经炎症信号（包括NF-κB激活与促炎细胞因子升高）进一步抑制β-连环蛋白依赖性转录活性，表明WβC信号失调是衰老中突触功能障碍与神经退行易感性增加的关键机制。Patricia Salinas的研究证实Wnt信号在突触形成、神经传递与活动依赖性突触可塑性中的关键作用；Nibaldo C. Inestrosa的研究则强调其在对抗Aβ毒性与维持AD中神经元完整性方面的神经保护作用。

2.3 年龄相关性神经退行性疾病中的WβC信号

AD以认知与记忆损伤为特征，病理机制涉及Aβ斑块、tau神经原纤维缠结（NFT）、氧化应激（OS）、炎症与线粒体异常。Aβ₄₂由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶与γ-分泌酶切割产生，其聚集形成AD脑内斑块；这些病理过程汇聚于经典WβC信号抑制：Aβ寡聚体直接干扰FZD–LRP5/6受体激活，促进GSK-3β依赖性β-连环蛋白降解，降低核β-连环蛋白–TCF转录活性，损害衰老AD大脑的神经元存活与突触维持。AD的早期诊断仍具挑战性，脑代谢物变化可能辅助诊断；现有胆碱酯酶抑制剂与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂仅能缓解症状且副作用明显，尚无疾病修饰药物。鉴于WβC信号在突触稳定性与神经元韧性中的作用，年龄依赖性的WβC信号下降被视为AD病理的疾病修饰机制而非继发结果。Wnt5a通过非经典Wnt信号通路影响突触结构与传递，参与神经发育；AD中多种生物学因素的相互作用体现了疾病的复杂性，Jesús ávila等的研究进一步证实Wnt信号失调与tau过度磷酸化的关联，强化该通路在神经退行性进展中的贡献。

PD是仅次于AD的常见神经退行性疾病，以黑质致密部多巴胺能神经元特异性丢失为特征，导致多巴胺（DA）水平下降与α-突触核蛋白聚集形成路易小体。年龄相关的WβC信号损伤通过限制β-连环蛋白依赖性神经保护与线粒体基因转录，加剧PD中多巴胺能神经元易损性；毒素诱导与遗传PD模型中β-连环蛋白信号抑制先于神经元丢失，提示其对黑质纹状体变性具有因果贡献而非下游效应。初级纤毛是微管构成的感受器样细胞器，其膜上存在多种受体参与信号转导，包括音猬因子（SHH）、WNT与Notch；衰老导致的纤毛WβC信号紊乱会改变神经祖细胞反应性，降低PD相关神经发生生态位的再生能力。SHH与碱性成纤维细胞生长因子8协同增加多巴胺神经元发育所需基因表达，SHH信号通路破坏可通过神经损伤、兴奋性毒性、氧化应激、神经炎症与细胞死亡参与PD发病；脑内注射SHH-N可增强PD大鼠纹状体酪氨酸羟化酶免疫反应阳性神经元表达并改善运动功能，提示其治疗潜力。Wnt通路蛋白（包括FZD、GSK3、LRP6）定位于初级纤毛，Wnt配体与LRP6及FZD受体结合启动信号级联，通过抑制含GSK3的破坏复合物稳定β-连环蛋白，后者与TCF/LEF转录因子结合激活Wnt靶基因转录，对神经干/祖细胞存活、增殖与分化至关重要；MPTP处理小鼠中直接激活WβC通路可克服衰老导致的Wnt1介导的黑质神经干细胞丢失，成功产生关键神经前体细胞并修复受损多巴胺神经元。

HD是一种遗传性、无法治愈的进行性神经退行性疾病，以精神、认知与运动障碍为特征，发病率约为2.7/10万。HD中β-连环蛋白水平降低，TCF依赖性转录减弱，尤其在携带亨廷顿敲入突变的纹状体细胞中；WβC信号通过GSK-3β磷酸化被抑制，但β-连环蛋白降低主要源于转录后改变而非GSK-3β介导的蛋白酶体降解，miR-124水平升高参与调控。人HD神经元诱导多能干细胞模型中β-连环蛋白复合物显著破坏，转录因子3与FZD转录本表达增加，cyclin D1（CCND1）等WβC靶基因上调；HD患者诱导多能干细胞来源的微血管细胞中Wnt配体、信号组分及下游靶基因表达亦升高。抑制WβC信号可有效阻止HD中的血管生成缺陷与血脑屏障破坏，提示在该病中抑制该通路可能产生有益效应，与多数神经退行性疾病中激活Wnt信号的治疗思路相反。

ALS（肌萎缩侧索硬化症）导致运动神经元进行性退变，年龄依赖性的WβC信号失调同时参与神经毒性与修复失败。胶质细胞过度β-连环蛋白活性促进星形胶质增生与神经炎症，而WβC信号不足则损害少突胶质细胞分化与髓鞘再生，体现其在运动神经元存活中的双重与阶段特异性作用。WβC信号在ALS中具有矛盾效应：激活可促进胶质增殖与神经元变性，延迟新生少突胶质细胞成熟；但也是少突胶质发生与髓鞘结构修复的必要通路。Wnt信号从轴突末梢失神经支配到运动神经元死亡的整个运动单位退变级联中均发挥作用，Wnt/PCP与Wnt/Ca²⁺通路的交互进一步增加调控复杂性；SOD1-G93A小鼠中MuSK受体的研究提示基因治疗在ALS中的潜在价值。

MS是中枢神经系统慢性炎症性脱髓鞘疾病，以髓鞘鞘破坏与轴突损伤为特征。经典WβC信号是MS中血脑屏障完整性与免疫细胞浸润的年龄敏感性调节因子：内皮β-连环蛋白活性具有保护作用，但少突胶质前体细胞持续的WβC激活会抑制髓鞘再生，提示WβC信号的时间与细胞类型特异性调控对治疗获益至关重要。β-连环蛋白参与钙黏蛋白复合物，调控细胞黏附与迁移，其水平异常可能触发MS发病。精神分裂症被认为与中枢神经炎症相关，而神经炎症与WβC信号通路功能异常存在关联。此外，WβC信号在胚胎发育中对血脑屏障形成与脑血管发育至关重要，LRP6遗传变异与缺血性卒中风险增加相关，急性缺血性卒中患者血浆DKK1水平高于健康对照，DKK1过表达通过增强GSK-3β活性与抑制经典Wnt通路加重卒中预后；锂治疗可保护缺血性脑卒中模型小鼠的血脑屏障完整性，提示Wnt通路激活剂可能对多种伴血脑屏障损伤的疾病具有治疗价值。

3 Wnt信号在成年大脑稳态与突触可塑性中的生理作用

Wnt信号是发育后仍发挥功能的保守细胞通信通路，通过经典（β-连环蛋白依赖型）与非经典（PCP与Ca²⁺）通路协调转录程序与膜/突触快速信号，维持成年脑组织解剖与功能平衡，支持祖细胞维持、血管稳定性、胶质-神经元通信与突触更新。内皮β-连环蛋白信号在神经血管界面发挥关键作用，生理与全身炎症应激下维持血脑屏障功能与结构完整性；内皮WβC信号破坏会导致血管渗漏，并在急性疾病后通过损害紧密连接完整性加速血脑屏障崩解，进而引起认知缺陷，表明其对维持中枢神经系统稳态与神经元环路功能至关重要。Wnt配体及其受体在脑环路突触前与突触后神经元表达，调控神经递质释放概率、树突棘形态与突触形成；Wnt信号参与成年海马记忆加工与长时程增强，经典与非经典通路在记忆与可塑性的不同阶段均发挥作用，其异常与神经元过度兴奋相关。胶质细胞通过Wnt信号通路协调神经元环路维持：小胶质细胞-星形胶质细胞互作利用Wnt介导的信号线索，根据功能需求活动依赖性调控突触重塑，促进突触消除或稳定；星形胶质细胞β-连环蛋白/TCF7L2依赖性转录程序调控星形胶质细胞成熟与稳态支持功能，影响突触效能，使经验依赖的神经连接调控无需大规模结构改变即可实现。

4 衰老中氧化应激、炎症、线粒体功能障碍与Wnt通路改变的关联

经典WβC信号通过调控突触维持、细胞代谢与抗氧化防御相关基因程序维持神经元存活。WβC激活可增强细胞抗氧化能力，通过GSK-3β调控影响线粒体功能与生物发生，并促进生存相关基因表达以维持突触完整性；AD与PD模型中保护性Wnt信号丢失或其情境依赖性失调与氧化应激增强及线粒体功能障碍相关。线粒体功能障碍是衰老与神经退行性疾病的核心标志，表现为氧化磷酸化受损、ATP生成减少、活性氧过量产生与线粒体质量控制机制异常；神经元因高能量需求与氧化代谢依赖对线粒体缺陷尤为敏感，衰老中融合-分裂平衡的破坏导致线粒体网络碎片化与生物能效下降，线粒体自噬能力下降导致功能失调线粒体累积，进一步加剧氧化应激与炎症信号。WβC信号是细胞代谢与线粒体稳态的重要调节因子：机制上，经典Wnt信号通过抑制GSK-3β稳定β-连环蛋白，促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α（PGC-1α）表达，后者作为线粒体生物发生与呼吸的主调控因子改善细胞能量代谢并减少活性氧累积；反之，AD与PD中常见的GSK-3β异常激活可导致线粒体通透性转换、电子传递链活性受损与氧化损伤增加。双向调控关系同时存在：线粒体功能障碍产生的活性氧可抑制β-连环蛋白稳定性并破坏Wnt通路活性，形成放大氧化应激与细胞退变的恶性循环。小胶质细胞激活与线粒体状态及Wnt信号紧密耦合：促炎小胶质表型伴随代谢向糖酵解转变与线粒体功能障碍，而WβC信号通过恢复线粒体功能与限制活性氧介导的损伤促进抗炎表型；年龄相关的Wnt信号下降可能通过损害小胶质细胞线粒体生物能效加剧神经炎症，进一步增加神经元易损性。

5 神经退行性疾病中的WβC信号

Wnt信号失调与AD、PD、HD、ALS等神经退行性疾病相关，WβC信号丢失或抑制可导致神经元易损性增加、突触可塑性与认知下降受损、血脑屏障与血管功能障碍、胶质异常激活与神经炎症、神经发生与修复能力降低。

5.1 阿尔茨海默病

AD中Wnt信号下调部分源于Aβ结合FZD受体的半胱氨酸富集域，阻止Wnt配体与受体正常结合；Aβ聚集与Wnt信号活性呈双向关系：Wnt信号破坏促进Aβ累积，而Aβ水平升高进一步抑制该通路。AD中常见的GSK-3β活性增强同时促进Aβ沉积与Wnt通路抑制。Wnt信号级联抑制会破坏突触形成与可塑性，降低神经元存活与分化，触发凋亡通路；线粒体功能障碍与神经炎症等AD关键病理特征亦参与Wnt信号下调。此外，Wnt活性失调损害血脑屏障完整性，降低脑内Aβ清除效率，加剧AD病理。Aβ肽（如Aβ_1-42）可增加神经元中Wnt信号强效拮抗剂DKK1的产生，DKK1通过与共受体LRP5/6相互作用抑制经典WβC信号，阻止Wnt配体-受体结合；3xTg-AD小鼠海马区早在tau相关病理特征出现前即检测到DKK1水平升高。AD中WβC通路抑制（尤其是DKK1上调与LRP6缺乏）通过激活GSK-3β增加Aβ产生与tau过度磷酸化；反之，激活经典WβC通路可恢复β-连环蛋白水平，保护神经元免受Aβ诱导的毒性并阻止突触退变。Wnt信号还与Hedgehog、Notch等发育通路相互作用，分泌型蛋白sFRP-1作为WβC与Hh/GLI信号通路的共同调节因子，影响衰老大脑中神经祖细胞分化与维持。GSK-3β是AD中连接tau NFTs与Aβ的关键分子，其激活导致tau蛋白磷酸化，破坏神经元突触活性并形成神经元斑块；临床前研究显示，阻断GSK-3β可激活Wnt通路，增强神经保护作用并减轻AD动物模型认知缺陷，改善突触可塑性、减少Aβ产生、调控神经炎症并降低tau过度磷酸化。

5.2 帕金森病

Wnt信号参与脑神经发育的多个方面，包括神经元分化、轴突生长、突触发生、神经发生与神经保护。经典Wnt通路主要由多功能蛋白β-连环蛋白介导，其作为TCF与LEF等转录因子的强效共激活因子发挥作用。大量证据表明WβC信号失调参与主要神经退行性疾病的发病，在PD中，WβC信号与胶质细胞活性协同，对维持、保护与再生黑质纹状体多巴胺能神经元至关重要，是神经修复策略的潜在关键靶点。Elena Arenas的研究系统阐明Wnt信号在多巴胺能神经元发育、维持与再生中的作用，凸显其在PD病理生理与神经修复机制中的重要性。Wnt信号通过激活细胞代谢与神经保护相关转录程序促进多巴胺能神经元存活，经典Wnt通路激活促进抑制凋亡机制的基因表达，同时增强线粒体生物能效与功能完整性；该通路核心效应分子GSK-3β在Wnt激活时被抑制，从而减少促死亡信号，支持线粒体稳定与突触维持。星形胶质细胞与小胶质细胞在神经微环境中调控Wnt信号：胶质细胞WβC激活下调促炎介质，保护多巴胺能神经元并促进胶质表型向神经保护状态转变；多个PD相关基因（如PARK2）可影响Wnt信号通路，而Wnt调控紊乱可与炎症、线粒体及蛋白稳态通路交汇，增加多巴胺能神经元变性易感性。DKK1作为分泌型Wnt通路抑制剂，在MPP⁺暴露细胞与毒素诱导的神经退行性疾病小鼠模型中显著上调，DKK1过表达加重神经元丢失，而其抑制可恢复β-连环蛋白信号并改善神经元存活，提示MPTP/MPP⁺模型通过DKK1介导抑制β-连环蛋白活性。GSK-3β活性增强（常表现为Ser9抑制性磷酸化降低）是神经毒素与α-突触核蛋白病模型的一致特征，激活的GSK-3β磷酸化β-连环蛋白使其被蛋白酶体降解，降低核β-连环蛋白水平与促存活基因转录；多种PD模型中，药理或遗传抑制GSK-3β可恢复β-连环蛋白信号并赋予显著神经保护作用。α-突触核蛋白聚集或累积亦破坏WβC通路，其异常激活GSK-3β、抑制β-连环蛋白信号并损害自噬流，共同增加多巴胺能神经元易损性。PD模型中，激活的小胶质细胞与星形胶质细胞释放TNF-α与IL-1β等促炎细胞因子，可拮抗神经元与神经祖细胞的Wnt信号；而胶质细胞WβC活性丢失会使微环境支持与神经保护作用下降，Wnt信号再激活可促进MPTP诱导模型中的神经元存活与恢复。WβC信号降低在PD模型中形成加剧多巴胺能神经元丢失的恶性循环：其破坏增强氧化应激，削弱细胞抗氧化防御，