表观遗传学脑重编程能够恢复神经-免疫回路的功能，从而逆转阿尔茨海默病的病理变化和全身性骨质流失

《Journal of Neuroinflammation》：Epigenetic brain reprogramming rejuvenates neuro-immune circuits to reverse Alzheimer’s disease pathology and systemic bone loss

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）的特点是进行性的神经退行性变、神经炎症和全身性并发症，然而能够改变疾病进程的疗法仍然难以找到。在这里，我们发现通过在大脑中特异性表达Oct4、Sox2和Klf4（OSK）来实现部分表观遗传重编程，可以在不丧失细胞身份的情况下恢复神经元和神经免疫系统的稳态。在APP/PS1小鼠中，OSK重编程能够改善各个疾病阶段的认知表现，减少β-淀粉样蛋白的沉积，减轻小胶质细胞的活化，保持突触的完整性，并限制神经细胞的凋亡。从机制上讲，双硫酸盐测序结果显示与AD相关的DNA甲基化模式发生了广泛逆转，这一过程依赖于Tet2介导的去甲基化，从而表明表观遗传年轻化是功能恢复的关键驱动因素。出乎意料的是，大脑特异性的OSK重编程还能通过重塑脑源性细胞外囊泡的信号传导来改善全身性的骨质流失，包括调节miR-483-5p的表达，从而恢复骨形成能力。综上所述，这些发现表明部分表观遗传重编程是一种重新连接神经-免疫回路的方法，并将中枢神经系统的年轻化与外周组织的稳态联系起来，为针对AD中的神经退行性变及其全身性后果提供了概念框架。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

在海马区进行局部OSK介导的表观遗传重编程通过Tet2依赖的DNA去甲基化来恢复神经元和小胶质细胞的表观基因组，从而抑制β-淀粉样蛋白的沉积、神经炎症和细胞凋亡，进而改善AD患者的认知功能，同时通过调节脑源性细胞外囊泡的内容物来减轻相关的骨质流失。

阿尔茨海默病（AD）的特点是进行性的神经退行性变、神经炎症和全身性并发症，然而能够改变疾病进程的疗法仍然难以找到。在这里，我们发现通过在大脑中特异性表达Oct4、Sox2和Klf4（OSK）来实现部分表观遗传重编程，可以在不丧失细胞身份的情况下恢复神经元和神经免疫系统的稳态。在APP/PS1小鼠中，OSK重编程能够改善各个疾病阶段的认知表现，减少β-淀粉样蛋白的沉积，减轻小胶质细胞的活化，保持突触的完整性，并限制神经细胞的凋亡。从机制上讲，双硫酸盐测序结果显示与AD相关的DNA甲基化模式发生了广泛逆转，这一过程依赖于Tet2介导的去甲基化，从而表明表观遗传年轻化是功能恢复的关键驱动因素。出乎意料的是，大脑特异性的OSK重编程还能通过重塑脑源性细胞外囊泡的信号传导来改善全身性的骨质流失，包括调节miR-483-5p的表达，从而恢复骨形成能力。综上所述，这些发现表明部分表观遗传重编程是一种重新连接神经-免疫回路的方法，并将中枢神经系统的年轻化与外周组织的稳态联系起来，为针对AD中的神经退行性变及其全身性后果提供了概念框架。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

在海马区进行局部OSK介导的表观遗传重编程通过Tet2依赖的DNA去甲基化来恢复神经元和小胶质细胞的表观基因组，从而抑制β-淀粉样蛋白的沉积、神经炎症和细胞凋亡，进而改善AD患者的认知功能，同时通过调节脑源性细胞外囊泡的内容物来减轻相关的骨质流失。