非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移灶表现出HLA-I抗原呈递机制的减弱，以及与干扰素γ（IFNγ）信号传导缺陷无关的免疫逃逸现象

《Molecular Cancer》：NSCLC brain metastases exhibit reduced HLA-I antigen presentation machinery and immune evasion independent of IFNγ signaling defects

　　

摘要

背景

患有肺癌脑转移的患者可以从免疫检查点抑制剂（ICI）中获益。然而，颅内的反应往往有限，并且并不总是与颅外疾病中的反应一致。恶性细胞上的IFNγ信号传导缺陷和HLA I类抗原呈递机制（APM）缺陷可能导致免疫逃逸和ICI耐药性，这两种机制传统上被认为是相互依存的。这些改变在非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移中的潜在作用仍不清楚。

方法

我们使用多重定量免疫荧光技术，测量并空间定位了两个患者队列中的癌细胞及其邻近非恶性基质细胞中的IFNγ信号传导标志物（pSTAT1和IRF1）和多种HLA I类APM成分（β2M、PSMB8、PSMB9、PSMB10、TAP1、TAP2、Tapasin、Calreticulin和ERp57），这些患者队列包括原发肿瘤以及颅内和颅外的NSCLC转移灶。我们还研究了队列中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）亚群，对亲本人类NSCLC H2030细胞及其脑转移灶H2030-BrM3进行了全转录组分析，并利用人类肿瘤的空间转录组学进一步扩展了研究结果。

结果

我们发现原发灶和转移灶中的IFNγ信号传导标志物水平相当，但在转移灶中多种APM成分显著下调，其中一些下调仅限于脑部。HLA I类APM成分的下调与效应TILs减少和生存期缩短相关。对人类亲本H2030细胞和脑转移灶H2030-BrM3肺腺癌细胞的研究显示，在IFNγ刺激后两者的信号传导反应相似，但转移灶中的HLA I类APM标志物水平降低。对原发/转移细胞和人类肿瘤的转录组分析发现，与HLA I类APM下调相关的多个基因存在差异表达。

结论

我们的研究结果表明，APM下调是NSCLC脑转移的一个显著特征，它独立于局部IFNγ信号传导缺陷，并与不良临床结局相关。我们还确定了脑转移中APM通路的潜在调节因子，这些因子具有潜在的转化医学意义。