度普利尤单抗(Dupilumab)或乌帕替尼(Upadacitinib）治疗中重度特应性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)的纵向应答轨迹：一项多中心真实世界研究——IL-AD（意大利特应性皮炎景观，Italian Landscape Atopic Dermatitis）研究

《Dermatology and Therapy》：Longitudinal Response Trajectories with Dupilumab or Upadacitinib in Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Multicentre Real-World Study: IL-AD (Italian Landscape Atopic Dermatitis)

　　

： 了解治疗应答随时间演变的规律对于优化中重度特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）的治疗策略至关重要。尽管临床试验已证实靶向治疗的疗效，但描述纵向应答轨迹的真实世界证据仍有限。本研究旨在明确常规临床实践中接受度普利尤单抗（dupilumab）或乌帕替尼（upadacitinib）治疗的AD患者临床应答的时间模式。研究人员开展了一项多中心真实世界观察性研究，数据来源于意大利AD-Landscape平台——一个收集接受AD高级全身性治疗患者纵向信息的结构化临床数据库。纳入2019年7月至2026年1月期间起始使用dupilumab或upadacitinib的成年患者，要求有基线及至少第4周评估数据。在基线及第4、16、36和52周采用湿疹面积和严重程度指数（Eczema Area and Severity Index, EASI）、研究者总体评估（Investigator's Global Assessment, IGA）、瘙痒数字评分量表（Pruritus Numerical Rating Scale, P-NRS）和睡眠数字评分量表（Sleep Numerical Rating Scale, S-NRS）评估疾病严重度和患者报告结局。分类应答阈值（EASI75、EASI90和EASI100）及安全性结局做描述性分析。共纳入2625例患者（dupilumab组 n=2085；upadacitinib组 n=540）。两种治疗在52周随访期间均产生快速且持续的临床医生报告及患者报告结局改善。Dupilumab组平均EASI评分从25.6±6.5降至第52周的2.2±2.9，upadacitinib组从19.1±9.2降至2.9±5.7。Upadacitinib表现出更快的早期应答动力学，而dupilumab随时间呈现临床获益的渐进性累积，导致长期随访时应答率趋于汇合。安全性发现与各药物已知的机制特异性特征一致。在这大型真实世界队列中，dupilumab和upadacitinib均使中重度AD获得显著且持续的临床改善。观察到不同的应答动力学——upadacitinib早期应答更快，dupilumab应答渐进性增加——支持常规临床实践中根据个体情况进行个性化治疗选择。

论文解读：

【研究背景与意义】

特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种慢性复发性炎症性皮肤病，由2型免疫炎症及Janus激酶（Janus Kinase, JAK）信号通路异常驱动。近年上市的dupilumab（全人源单克隆抗体，靶向白细胞介素4受体α亚基 interleukin-4 receptor α subunit, IL-4Rα，抑制IL-4/IL-13信号）和upadacitinib（选择性JAK1抑制剂）在随机对照试验中展现了良好疗效，但临床试验人群经过高度筛选，难以反映日常诊疗复杂性。此外，既往比较多聚焦于固定时间点的应答率，较少关注治疗应答如何随时间演化——即纵向应答轨迹（longitudinal response trajectories），包括起效速度、持续改善趋势及长期累积获益。不同作用机制的药物可能出现不同的时间动力学特征，了解这些特征有助于医患共同设定治疗预期并指导个体化选药。为此，研究人员利用意大利AD-Landscape真实世界数据库，开展此项多中心观察性研究，描述dupilumab与upadacitinib在中重度AD成人患者中的纵向临床应答轨迹、疗效及安全性，论文发表于《Dermatology and Therapy》。

【主要技术方法与队列】

研究人员采用回顾性队列分析设计，基于意大利AD-Landscape平台——前瞻性收集接受高级全身性AD治疗患者的匿名临床数据。纳入标准：≥18岁、确诊中重度AD、2019年7月至2026年1月期间起始dupilumab或upadacitinib、有基线及至少第4周疾病严重度评估。排除无起始治疗数据或临床信息不足者。疗效评估指标包括湿疹面积和严重程度指数（Eczema Area and Severity Index, EASI）、研究者总体评估（Investigator's Global Assessment, IGA）、瘙痒数字评分量表（Pruritus Numerical Rating Scale, P-NRS）和睡眠数字评分量表（Sleep Numerical Rating Scale, S-NRS），于基线及第4、16、36、52周记录。分类应答定义为EASI₇₅、EASI₉₀、EASI₁₀₀。安全性记录治疗期间不良事件（Adverse Events, AEs）及停药原因。连续变量以均值±标准差描述，分类变量以频数和百分比描述；各时间点按可评价患者计算应答率，不做缺失值填补。对upadacitinib组按既往是否暴露于dupilumab及按给药剂量（15 mg vs 30 mg）做预设亚组分析。统计学上主要做描述性分析，组间比较采用t检验、Mann–Whitney U检验或χ2/Fisher精确检验。

【研究结果】

■ 研究对象基线特征

最终纳入2625例（dupilumab n=2085；upadacitinib n=540）。Dupilumab组基线均值EASI 25.6±6.5，upadacitinib组19.1±9.2；dupilumab组合并过敏性鼻炎、结膜炎、哮喘比例更高，经典型AD更常见，痒疹表型更多；upadacitinib组45.2%曾用过dupilumab，dupilumab组既往口服糖皮质激素暴露率高。两组基线存在不均衡，故以描述性呈现为主而非推断性比较。

■ 纵向疾病严重度评分变化

两组EASI、IGA、P-NRS、S-NRS均从早期即改善并持续至52周。Dupilumab组EASI：基线25.6→第4周7.0→第16周3.8→第36周2.8→第52周2.2；upadacitinib组EASI：基线19.1→第4周5.1→第16周2.5→第36周2.1→第52周2.9。表明两种方案均获快速且持续的多维疾病控制。

■ 分类应答（EASI_75/90/100）轨迹

EASI₇₅：dupilumab 第4周48.6%→第16周77.4%→第36周86.6%→第52周91.2%；upadacitinib 第4周55.4%→第16周77.6%→第36周81.1%→第52周84.2%。EASI₉₀及EASI₁₀₀也呈相似渐进上升趋势。Upadacitinib在早期（第4周）各阈值应答率数值上更高，体现更快起效；dupilumab应答率随随访持续升高，至第16周后大幅上升，长期（第36～52周）EASI₇₅/EASI₉₀趋于接近，EASI₁₀₀仍有数值差异。证实两药具不同应答动力学——JAK抑制剂早期起效快，生物制剂具渐进性累积获益。

■ Upadacitinib按既往Dupilumab暴露分层

既往未用过dupilumab者基线EASI更高（20.8 vs 17.2，p<0.001），但两亚组均获快速持续改善；dupilumab初治者在各时间点EASI_75/90/100均略高于经治者（如第52周EASI₇₅：87.9% vs 80.3%），提示既往生物制剂暴露可能影响upadacitinib在真实世界中的应答幅度。

■ Upadacitinib按剂量（15 mg vs 30 mg）分层

两组基线EASI相当。两剂量均从第4周起EASI显著下降，各时间点EASI_75/90/100大体可比；约90.9%患者维持原剂量，剂量调整少见（升/降级各约3.7%）。15 mg组在第36、52周部分应答率数值稍高，但因观察性设计及随访中剂量调整，宜作描述性理解。

■ 治疗持久性与安全性（Treatment Persistence and Safety）

总AE报告数：dupilumab 216例次（10.4%），upadacitinib 205例次（38.0%），多为轻中度。Dupilumab最常见AE为眼部表现（结膜炎等，4.8%）；upadacitinib最常见为血脂异常（新发高胆固醇/甘油三酯，17.0%）、肌酸磷酸激酶（Creatine Phosphokinase, CPK）升高（7.0%）及痤疮样皮疹（4.1%）。因AE停药率低（dupilumab 1.9%，upadacitinib 2.4%）。总停药率各约6.4%和6.7%，首要原因为疗效丧失/不足。安全性谱与已知机制一致，未见新信号；两组治疗持久性均高。

【讨论与结论总结】

本大型多中心真实世界研究聚焦中重度AD患者接受dupilumab或upadacitinib治疗52周内的纵向应答轨迹。结果显示两药均诱导快速、持续、渐进累积的临床改善；upadacitinib具更快的早期起效（第4周更高EASI_75/90/100），dupilumab则呈稳步递增的应答曲线，长期随访时分类应答率部分汇合，反映不同作用机制的时间动力学差异。研究还发现初治患者使用upadacitinib应答优于既往dupilumab经治者，多数患者维持初始upadacitinib剂量即可，安全性符合预期特征。局限性包括非随机设计致指征混淆与渠道偏倚（channelling bias）、未做倾向评分校正、随访脱落致各时点样本量不同、AE靠常规病历记录可能低估轻度事件等，因此组间比较应视为描述性而非因果推断。临床意义上，结果强调评估治疗应从"单一时间点"转向"纵向轨迹"，急须快速止痒/改善睡眠者可优先考虑upadacitinib快起效特点，需长期稳定用药且伴2型共病（如哮喘、鼻息肉伴结膜炎倾向）者dupilumab长期安全性数据成熟可作优选，支持基于疾病特征与患者期望的机制导向个体化决策。

结论原文翻译：在此大型多中心真实世界队列中，dupilumab和upadacitinib均在中重度AD成人中展现快速、持续且渐进累积的临床获益。Upadacitinib显示更快的早期应答动力学，而dupilumab表现为随时间稳步持续升高的应答率，致使长期随访时分类应答率趋于汇合。两药在第52周均达到较高深度的临床应答包括完全皮损清除（EASI₁₀₀）。这些发现凸显评估纵向治疗轨迹而非孤立时间点的价值，可支持常规临床实践中个性化的、基于作用机制的治择——但解读组间比较应注意本分析的描述性性质。