循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）在乳腺癌中的应用：2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS）更新

《Journal of Hematology & Oncology》：Circulating tumor DNA in breast cancer: updates from SABCS 2025

　　

循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）已成为乳腺癌中一种具有变革性的生物标志物，能够实现对肿瘤负荷、分子残留病（molecular residual disease, MRD）和治疗耐药性的敏感评估。2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS）公布的数据表明，ctDNA已超越预后判断范畴，在晚期激素受体（hormone receptor, HR）阳性疾病的临床治疗指导中发挥重要作用，尤其是在Ⅲ期SERENA-6试验中，ctDNA检测到的雌激素受体1（estrogen receptor 1, ESR1）突变前瞻性触发了内分泌治疗转换并显著改善了临床结局。在早期乳腺癌中，跨亚型的汇聚证据显示，ctDNA定义的MRD能够可靠识别高复发风险患者。综上，这些发现将ctDNA定位为动态治疗调整的潜在生物标志物，支持精准肿瘤学聚焦于MRD指导的治疗升级（escalation）、降级（de-escalation）和治疗拦截（therapeutic interception）的下一发展阶段。循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为乳腺癌中一种具有变革性的生物标志物，能够实现对肿瘤负荷、分子残留病（MRD）和治疗耐药性的敏感且动态评估。2025年SABCS公布的数据表明，ctDNA检测灵敏度的提升以及大型前瞻性临床试验的结果，已将液体活检从技术可行性阶段推进至乳腺癌临床实用阶段。

ctDNA在乳腺癌领域的研究背景源于实体瘤液体活检技术的快速发展。传统组织活检存在创伤性、时空异质性以及样本可及性受限等固有局限，而ctDNA作为肿瘤细胞凋亡或分泌释放的游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）片段，能够非侵入性反映肿瘤基因组特征，为动态监测提供了理论基础。然而，该领域长期面临的关键问题包括：ctDNA检测灵敏度与特异性如何平衡、不同技术平台间缺乏标准化、其在早期乳腺癌MRD监测中的预后价值能否转化为治疗指导价值，以及在经济性和临床实践层面的可及性障碍。特别是在晚期乳腺癌中，ctDNA是否仅能作为预后工具，抑或能够真正驱动治疗决策，亟需前瞻性随机对照试验验证。在早期疾病领域，ctDNA定义的MRD虽与高复发风险明确相关，但基于MRD阳性结果进行干预是否能改善长期生存仍属未知。此外，检测方法学的异质性（包括肿瘤知情型tumor-informed与肿瘤非依赖型tumor-agnostic策略）、分析性能差异以及支付方的接受度，共同制约了该技术的广泛临床应用。

研究人员开展了多维度研究以应对上述挑战。在晚期HR阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌中，Ⅲ期SERENA-6试验采用商业化的杂交捕获ctDNA检测平台（灵敏度约95%，肿瘤分数检测下限约0.05%），对接受一线芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6）抑制剂治疗的患者进行每2-3个月的连续ctDNA监测，该研究确立了ctDNA指导内分泌治疗转换的临床价值。同时，CAPItello-291和INAVO120研究的探索性分析采用广泛的ctDNA谱型分析，识别出组织检测遗漏的可干预磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha, PIK3CA）/AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT serine/threonine kinase 1, AKT1）/磷酸酶及张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog, PTEN）变异，验证了ctDNA互补性检测的临床效用。在早期乳腺癌新辅助领域，PHERGain研究评估了基线ctDNA与HER2阳性乳腺癌肿瘤负荷的相关性；NSABP B-59/GeparDouze MRD研究聚焦于三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）ctDNA动态变化与术后MRD状态。在辅助治疗领域，PALLAS MRD分析纳入了HR+/HER2-患者队列，c-TRAK TN研究采用基于甲基化的无组织ctDNA检测技术，LEADER研究则使用Signatera平台（乳腺癌总体灵敏度约94%）探索ctDNA阳性HR+/HER2-患者的治疗反应模式，CATER研究进一步观察了卡培他滨辅助治疗后ctDNA清除与结局的关联。

研究结果方面，在晚期乳腺癌ctDNA指导治疗价值验证部分，SERENA-6试验显示，ctDNA检测到的ESR1突变触发从AI切换至卡米司群（camizestrant）后，患者中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）显著延长（16.6个月 vs. 9.2个月；风险比hazard ratio, HR 0.46），至后续治疗的时间亦获改善，且突变等位基因频率被快速抑制。CAPItello-291和INAVO120的ctDNA亚组分析表明，液体活检对短变异的检测灵敏度约达95%（变异等位基因频率约0.4%水平），对重排事件的检测下限约0.37%，由此识别出组织检测未能检出的可干预变异患者亚群并显示出实质性获益。相比之下，EMBER-3研究及MONALEESA研究的汇总分析则继续将ctDNA定位为预后及治疗反应监测标志物，早期ctDNA下降和低基线负荷与改善的治疗反应相关。

在早期乳腺癌MRD预后价值部分，PHERGain研究表明基线ctDNA与HER2阳性乳腺癌的肿瘤负荷相关，但未能在统计学上预测病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）；值得注意的是，ctDNA未能清除与新辅助治疗后non-pCR及3年侵袭无病生存期（invasive disease-free survival, iDFS）较差相关（HR 4.5）。NSABP B-59/GeparDouze MRD研究证实，TNBC患者ctDNA阳性率从基线的96%降至新辅助治疗后的9%；术后MRD阳性识别出远处复发风险升高约30倍的患者群体，而几乎所有MRD阴性患者在3年内均未发生转移。PALLAS MRD分析显示，HR+/HER2-辅助治疗后患者中ctDNA阳性率较低，但其对远处复发具有强预测价值（HR 15.1）；ctDNA阴性患者的5年远处无病生存率（distant disease-free survival, D-DFS）约为93%，而阳性者仅约30%。c-TRAK TN研究通过无组织、基于甲基化的ctDNA检测技术证明，该技术较传统方法更早检测到复发，并能识别出更多高危TNBC患者。LEADER研究中，Signatera平台检测的ctDNA阳性HR+/HER2-患者（~94%灵敏度）显示，早期ctDNA下降或清除与更长的无病生存期相关。CATER研究则提示，辅助卡培他滨治疗后的ctDNA清除可能作为结局的早期替代指标。

讨论与结论方面，研究人员指出尽管ctDNA领域已取得实质性进展，若干关键问题尚待解决。SERENA-6试验确立了ctDNA在晚期疾病中的治疗指导价值，但不同临床情境下最优的cfDNA检测平台与检测策略仍未明确，包括肿瘤知情型MRD检测、肿瘤非依赖型方法以及连续广泛cfDNA谱型分析的相对角色。在早期乳腺癌领域，前瞻性验证MRD阳性指导的干预能否改善长期临床结局的试验仍然缺乏。同时，检测方法设计的异质性、分析性能差异以及支付接受度继续限制广泛应用，突显了检测标准化、前瞻性验证和成本效益实施对于充分实现ctDNA驱动精准肿瘤学的必要性。

研究结论部分原文指出："Collectively, these findings position ctDNA as a potential biomarker for dynamic treatment adaptation, supporting the next phase of precision oncology focused on MRD-guided escalation, de-escalation, and therapeutic interception across the breast cancer continuum."（综上所述，这些发现将ctDNA定位为动态治疗调整的潜在生物标志物，支持精准肿瘤学进入聚焦于MRD指导的治疗升级、降级和治疗拦截、横跨乳腺癌疾病连续统一体的下一阶段。）