《Environmental Health》：Lessons learned from longitudinal biomonitoring and birth cohort studies: informing the future of reproductive health research in Canada
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孕前、孕期和儿童早期的纵向生物监测研究是评估敏感窗口期环境化学品暴露及其对健康与发育影响的高价值工具。过去15年间，母体-婴儿环境化学品研究（MIREC）平台一直是加拿大研究生命早期环境化学品暴露长期影响的旗舰项目。鉴于不断变化的科学与立法环境，以及应对新兴研
孕前、孕期和儿童早期的纵向生物监测研究是评估敏感窗口期环境化学品暴露及其对健康与发育影响的高价值工具。过去15年间，母体-婴儿环境化学品研究（MIREC）平台一直是加拿大研究生命早期环境化学品暴露长期影响的旗舰项目。鉴于不断变化的科学与立法环境，以及应对新兴研究问题的需求，加拿大卫生部的MIREC平台研究人员与其他队列研究的科学调查员进行了磋商，旨在为未来开发一项孕前或孕期纵向生物监测研究提供信息。该工作包括1）于2024年12月6日（安大略省多伦多）和2025年1月21日（安大略省渥太华）举行的混合磋商会议；以及2）由加拿大卫生部MIREC团队于2024年10月至2025年6月主办的虚拟研讨会系列。本文的目标是分享此次磋商所得的经验教训。研究人员报告了与以下主题相关的关键经验教训：1）参与者参与、招募和保留，2）有效性与因果推断，3）研究的长期性。尽管此次磋商的最终目标是为加拿大未来的纵向生物监测研究提供信息，但其内容在很大程度上具有普适性，与所有规划、修改或评估生殖与环境流行病学观察性研究的人员相关。
研究人员首先介绍了研究背景。纵向生物监测与健康结局研究，特别是在孕前、孕期和儿童早期阶段，是评估环境化学品暴露及其在敏感窗口期健康效应的关键工具。MIREC平台始于一项妊娠期队列，于2008年至2011年间从加拿大10个城市招募了约2000名参与者，并对原始参与者及其子女进行了长达15年以上的随访。MIREC概念化于“疾病的发育起源”假说（亦称巴克假说）日益获得科学认可，以及儿童环境健康需要特殊研究关注的背景下。在此背景下，加拿大卫生部与环境和气候变化部召开了加拿大儿童环境健康研究研讨会，并建议开展一项全加拿大的妊娠期队列研究，以应对环境化学品相关的担忧。MIREC研究人员已产生大量关于妊娠期和儿童期环境化学品暴露水平及其相关健康效应的证据，产出了首个且唯一的孕期和生命早期多种优先化学品的生物监测数据，建立了一个包含超过30万份生物样本和100万项实验室检测结果的生物样本库，并为加拿大及国际化学风险评估和风险管理活动做出了贡献。随着长期随访以及关于环境化学品与母亲和青少年新的生殖里程碑（如更年期和青春期）发生之间相互作用的新兴研究问题的开展，MIREC研究平台的价值持续增长。
然而，MIREC数据能回答的研究问题范围存在局限性。历史生物样本无法用于评估新的和新兴关注化学品的当代暴露特征。此外，MIREC研究最初并未旨在特别纳入可能经历社会经济边缘化与环境化学品暴露交叉影响的个体。与许多同一时期启动的妊娠期队列类似，MIREC研究参与者在社会经济地位以及种族和民族特征方面相对同质。例如，约80%的参与者在加拿大出生并自认为是白人，且大多数参与者的家庭收入超过80,000加元。此外，MIREC的设计目的并非评估父亲或孕前环境化学品暴露。需要采用新颖研究设计的新研究来填补这些数据空白，并为化学风险管理和评估活动提供信息。这些数据的科学需求与近期《加拿大环境保护法》(CEPA)的修订相一致。CEPA是加拿大联邦环境立法的重要组成部分，旨在预防污染并保护环境与人类健康。该法案于2023年6月修订，更新内容包括承认在CEPA规定的合理限制下，加拿大每个人都享有健康环境的权利。修订还要求制定实施框架，阐明如何在该法案的管理中考虑这一权利。该框架确定了该权利的程序性要素，包括获取信息和参与决策，并阐述了将在CEPA下坚持的三项新原则：环境正义、代际公平和不退步。此外，修订还引入了要求开展研究、调查或监测活动以支持保护该权利，并进行生物监测调查，作为卫生部长有责任开展有关物质健康影响的研究和调查的一部分，明确指出这些活动可能涉及脆弱人群（即可能受到不成比例影响的人群）。
考虑到这一立法和科学背景，加拿大卫生部的MIREC平台研究人员与其他队列研究的科学负责人进行了磋商，旨在为加拿大未来的孕前或孕期纵向生物监测研究开发提供信息。该工作包括1）于2024年12月6日（安大略省多伦多）和2025年1月21日（安大略省渥太华）举行的混合磋商会议；以及2）由加拿大卫生部MIREC团队于2024年10月至2025年6月主办的虚拟研讨会系列。受邀参与者被要求提供其队列的研究设计和数据收集细节，反思他们遇到的成功和困难，并就如何建立新队列提供建议。从这些磋商中得出的主要主题和结论采用了非正式流程。主要作者汇总了来自多个团队成员的主题和笔记，并审查了所有研讨会系列的录像。所有合著者均出席了磋商会议或研讨会，并审查了本文稿的内容。研究人员的目标是分享此次磋商所得的经验教训。他们确定了几个主要主题：1）参与者参与、招募和保留，2）有效性与因果推断，以及3）研究的长期性。
接下来，研究人员详细介绍了研究结果。首先是关于研究内参与者参与、招募和保留的经验教训。研究人员认识到，高质量研究取决于成功地参与、招募和保留参与者，队列关怀是一个核心主题。队列关怀体现了需要耐心、礼貌和精确，以及“我们在这里为您服务”的态度。基于这一总体主题，研究人员确定了五个关键原则来促进成功的队列关怀。
第一是品牌建设。研究可以利用营销和社交媒体策略，使研究与潜在参与者相关且具有吸引力。例如，法罗群岛的研究通过受尊敬的当地领袖建立研究品牌，实现了极高的参与率和长期保留率。当代队列则有效利用社交媒体（如Instagram和Facebook）来产生兴趣、认同感和凝聚力，发布招募广告和参与者的更新信息。品牌必须随着队列的成长而演变，研究重点和沟通策略需要从早期生命发育转向儿童中期、青春期及以后。同时，持续关注母亲群体需要适应其在中年期的健康问题。品牌建设也可用于解决人员流失问题，例如，当发现青少年男性参与者流失率较高时，更新沟通材料以包含男孩和年轻男性的图片。
第二是触达父亲。尽管父亲环境化学品负担对夫妇结局（如生育力）很重要，但在环境与生殖健康研究中成功纳入父亲仍面临挑战。一些研究发现，伴侣的参与可以降低参与者流失率。未来的研究生命周期或夫妇健康，而非仅仅通过女性健康的视角来构建研究框架，可能有助于促进父亲参与。
第三是触达边缘化社区。许多北美妊娠期队列招募的研究人群相对同质，这限制了研究发现的普适性和对亚群体的分析。障碍可能与缺乏信任、社会不平等、文化相关性或参与者负担有关。设计对边缘化社区相关且可及的生物监测研究，需要在研究生命周期中协同努力，共同制定策略以减轻这些障碍，例如建立基于信任的伙伴关系，采用以社区为中心的方法。
第四是倾听。在整个研究构思、设计和实施过程中听取参与者的意见可以增强研究的意义和相关性。通过焦点小组、参与者咨询委员会和封闭的Facebook群组等方式，研究团队能够获得反馈并做出调整，例如根据反馈启动新的子研究或调整随访重点。在研究期间进行的定性研究（如访谈和焦点小组）也是获得反馈的宝贵手段。
第五是适应。灵活的研究设计可以适应参与者的能力、兴趣和年龄，可能通过优化数据收集和参与者负担之间的平衡来促进参与、招募和保留。远程招募（通过社交媒体和有针对性的网站广告）和远程生物样本收集（通过邮寄）被证明是可行的策略，可以最大限度地减少参与者负担。整合子研究（包括可选子研究和嵌套的随机对照试验）提供了不同参与水平的选择。利用现有数据（如行政数据库、出生登记处）可以大大扩展研究问题的范围。先验和事后过采样是确保某些群体在研究中具有代表性的成功策略。
第六是互惠。除了补偿参与者的时间和参与外，分享研究发现是关键的队列关怀策略，有助于参与者理解其参与的意义。向参与者返还个体水平的研究结果（通常通过数字接口）已成为一项伦理责任和生物监测研究的关键组成部分，可以促进信任并增加参与度。提供聚合结果（如社交媒体帖子、信息图、出版物的通俗摘要）是更常见和可行的信息共享方式。
第七是建立联系。在所有这些品牌建设、适应、倾听和互惠原则中，都需要参与者与研究人员之间基于信任的联系。敬业、长期的工作人员的价值怎么强调都不为过。需要付出专门的努力和时间来维持与参与者的联系，以尽量减少流失和由此产生的潜在选择偏倚。
研究人员接着讨论了研究间经验教训，以增强有效性和促进因果推断。关于有效性，会议的一个反复出现的主题是需要高质量的数据，且偏倚和测量误差最小化。在生殖流行病学中，由于关键终点的有限窗口期，这一需求尤为突出。研究需要在招募时机、准确评估环境化学品暴露和结局之间权衡选择偏倚和测量误差，并强调了在关键暴露窗口期测量化学品（尤其是非持久性化学品）的挑战，以及系列生物样本收集和汇集的价值。同时，设计研究以稳健地捕获可能介导或调节环境化学品与健康结局关联的因素（如营养和体育活动）也至关重要。
关于因果推断，生物监测研究（即在人类生物样本中测量环境化学品）大多具有描述性或病因学目标。病因学研究的集体目标是解决在什么情况下可以从观察到的关联推断出因果关系的问题。单个研究需要解决与研究内设计相关的原则（如时间性、剂量-反应）；但无法满足一致性的原则，即该关联是否已被不同人在不同地点、环境和时间反复观察到。这证明了多个队列研究相似问题的必要性。通过独立研究者的复制、数据共享和汇总或联邦分析，可以进一步评估研究间的一致性，并增加分析介导、调节和罕见结局的统计功效。
最后是研究的长期性。专家指出，队列研究需要具有创新性、影响力和可持续性。其中最具挑战性的是可持续性。领导力方面，发展多学科领导团队、早期咨询外部专家以及致力于培养下一代科学家至关重要。战略规划方面，早期有意识地制定队列特定的愿景、目标和政策是研究长期性的关键，包括建立组织结构、管理框架以及促进跨学科合作与共同发表的政策。研究设计和参与者负担方面，在最初的规划中就关注队列关怀的原则，有助于维持可持续的参与者负担水平，同时确保主要研究目标得以实现。识别关键数据点，平衡需要亲自收集的数据与可通过现有、被动或远程方式获取的低接触数据，对于长期参与至关重要。多代际队列虽然稀缺，但提示需要进一步研究产前环境化学品暴露对第一代生育力和第二代健康的影响。
在总结与讨论部分，研究人员总结道，此次磋商确定了未来纵向生物监测研究的三个总体经验教训：1）通过队列关怀促进参与者参与、招募和保留；2）实施增强有效性和因果推断的数据收集程序；3）通过领导力、战略规划和研究设计实践促进研究的长期性。将这些经验教训整合到加拿大未来的纵向生物监测研究中，将有助于解决已识别的优先研究空白，即缺乏关于孕前、前瞻性父亲以及可能经历边缘化社区的优先环境化学品暴露和健康效应的数据。研究人员提出了一个多支柱方法，结合低接触和深度研究，这些研究经过严格设计且具有足够的功效来实现相关研究目标。研究平台的总体目标是在易感生命阶段和暴露不成比例的人群中，产生生物监测和病因学健康结局数据，为加拿大的风险评估和风险管理活动提供信息。
研究人员最后详细介绍了为未来纵向生物监测研究提出的四个支柱。第一个支柱是“重新构想以社区为中心的生殖环境健康研究”，旨在开发一个多地点纵向调查，研究可能经历边缘化（如新移民、低收入、种族化）的孕妇及其伴侣的环境化学品暴露水平和健康效应。第二个支柱是“建立孕前父母生物监测队列”，旨在开发一项基于网络的纵向调查，研究妊娠计划者的环境化学品暴露和健康效应，使用远程生物样本收集。第三个支柱是“建立多代际队列”，旨在继续随访MIREC的青少年参与者至其生殖期，并促进研究环境化学品的多代际效应。第四个支柱是“利用现有数据”，作为一个交叉主题，旨在识别可以与队列数据链接的行政数据，以最大化数据收集和研究问题。每个支柱都将贡献数据和生物样本，以解决生殖与环境流行病学领域的关键空白。
