通过辅酶A清除甲基丙二酸来恢复Kindlin-2的功能，从而对抗骨质疏松症

《Molecular Therapy》：Kindlin-2 functional restoration through methylmalonic acid clearance by Coenzyme A counteracts osteoporosis

　　

Xuling Li|Guixing Ma|Fen Wang|Zhen Ding|Yong Chen|Siyuan Cheng|Wei Pang|Litong Chen|Huiling Cao

南方科技大学医学院生物化学系，稳态医学研究所；广东省细胞微环境与疾病研究重点实验室；深圳市细胞微环境重点实验室；广东省代谢与健康重点大学实验室，中国深圳市518055

摘要

老年血液可以诱导年轻小鼠出现衰老现象，但其背后的机制尚不清楚。在本研究中，我们发现老化人类血清中的非蛋白质成分（NP）能够引发年轻小鼠的骨骼衰老，其中甲基丙二酸（MMA）被确定为关键因素，能够独立再现经ONP处理的小鼠所表现出的骨骼衰老特征。光亲和标记实验证实Kindlin-2是MMA的直接细胞内受体。MMA通过其UBL结构域中的正电荷基序与Kindlin-2结合，促进Kindlin-2的泛素化及降解，从而加速骨骼衰老。值得注意的是，内源性MMA清除剂辅酶A（CoA）这种临床已获批准的分子能够有效逆转由MMA和ONP引起的骨骼衰老。此外，CoA治疗还能有效防止老年小鼠或雌激素缺乏小鼠模型中的骨骼衰老和骨量丢失。我们的研究将MMA确定为主要的衰老因子，并确定Kindlin-2为其细胞内受体，为治疗与年龄相关的疾病（如骨质疏松症）提供了潜在的策略。