Asgr1的体内碱基编辑技术可降低小鼠的血脂水平

《Molecular Therapy》：In vivo base editing of Asgr1 reduces blood lipids in mice

　　

Gaurav Agrahari|Nuong Thi Kieu Nguyen|Mengzhen Li|Chen Zhang|Jie Xu|Jifeng Zhang|Y. Eugene Chen|Renzhi Han

美国印第安纳大学医学院儿科系、医学与分子遗传学系、药理学与毒理学系，Herman B Wells 儿科研究中心，印第安纳波利斯，IN 46202

摘要

碱基编辑技术能够实现对基因表达的精确、永久性调控，为靶向调节脂质的基因提供了有前景的治疗途径。最近，肝特异性受体 Asialoglycoprotein 受体 1（ASGR1）被确定为控制循环脂质水平的潜在治疗靶点。在本研究中，我们使用腺相关病毒 8 型（AAV8）将一种腺嘌呤碱基编辑器（ABE）递送到小鼠体内以靶向 ASGR1。系统性给药后，ASGR1 的编辑效率达到 54.7 ± 2.2%，导致肝脏中的 ASGR1 显著减少，同时血清和肝脏中的总胆固醇（TC）及甘油三酯（TG）水平也显著下降。这些效应部分是通过调节胆汁中胆固醇的排泄途径实现的。在体内对 ASGR1 进行碱基编辑后，未观察到明显的肝脏损伤。此外，将 ASGR1 碱基编辑与降脂药物依折麦布联合使用可进一步降低 TC 水平。最后，在人类 HepG2 细胞中，利用脂质纳米颗粒（LNPs）递送 ASGR1 碱基编辑技术实现了超过 91% 的编辑效率，几乎完全敲除了 ASGR1 基因，从而显著降低了细胞内的胆固醇水平。综上所述，我们的研究结果表明，ASGR1 碱基编辑技术是控制血脂的有希望的策略。