脂质纳米颗粒递送反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides）在面肩肱型肌营养不良症（facioscapulohumeral muscular dystrophy）的小鼠模型中减轻了病理症状

《Molecular Therapy》：Lipid nanoparticle delivery of antisense gapmers attenuates pathology in a mouse model of facioscapulohumeral muscular dystrophy

　　

Saeed Anwar | Karen Ying Tung Chan | Abdullah Zia | Samuel L. Beck | Hidenori Moriyama | Kenji Rowel Q. Lim | Md Nur Ahad Shah | Umme Sabrina Haque | Rika Maruyama | Dominik Witzigmann | Yusuke Echigoya | Darko Bosnakovski | Michael Kyba | Pieter Rutter Cullis | Toshifumi Yokota

加拿大阿尔伯塔大学医学院和牙科学院医学遗传学系，埃德蒙顿，AB T6G 2H7

摘要

面肩肱型肌营养不良（FSHD）是一种进行性肌肉萎缩疾病，由骨骼肌中DUX4基因的异常激活引起。针对DUX4的反义寡核苷酸（ASOs）显示出治疗潜力，但与全身给药和疗效相关的挑战限制了其临床应用。在这项研究中，我们探讨了利用脂质纳米颗粒（LNP）递送优化后的锁定核酸（LNA）和2′-O-甲氧乙基（MOE）缺口序列（gapmers），以增强其治疗效果。在FSHD患者来源的肌肉细胞中，缺口序列降低了DUX4的表达，并改善了与未处理对照组相比的肌生成分化指标。体内研究表明，与裸露的缺口序列相比，LNP包裹显著提高了缺口序列在骨骼肌组织中的生物利用度，同时保持了良好的安全性。在iDUX4pA小鼠中，单次全身注射可适度降低DUX4水平，但未显著改善功能。然而，每周重复注射后，DUX4的表达降低了50%以上，其下游靶标受到抑制，握力得到改善，跑步机表现有所提高，肌肉病理状况也得到缓解。这项研究表明，LNP介导的缺口序列递送可能是改善iDUX4pA小鼠骨骼肌生物分布的候选策略。这项工作为进一步的临床前优化以及额外的安全性和疗效研究提供了初步的概念验证。