在体内高效组装由DNA编码的多价BTE（Bivalent Tumor-Expressing）分子，以实现双重抗原靶向，从而扩大卵巢癌治疗的效果

《Molecular Therapy》：Efficient in vivo assembly of DNA encoded multivalent BTEs for dual antigen targeting for broadening therapeutic impact in ovarian cancer

　　

Pratik S. Bhojnagarwala | Devivasha Bordoloi | Joshua S. Jose | Martina Tomirotti | Candice Ionescu | Rishi Sharma | Shushu Zhao | Abhijeet Kulkarni | Ali R. Ali | Drew Frase | Ronny Drapkin | David B. Weiner

疫苗与免疫治疗中心，Wistar研究所，费城，宾夕法尼亚州，19104，美国

摘要：

双特异性T细胞结合剂（BTEs）的临床潜力受到其较短血清半衰期以及重组蛋白制造复杂性和成本的限制。目前，BTEs需要外部生产并重复给药，这限制了其可扩展性和患者的可及性。在这里，我们提出了一种synDNA平台，该平台能够实现双特异性抗体在宿主肌肉中的体内组装和长期分泌。该系统包括分别位于不同质粒上的互补“凸起”（knob）和“孔”（hole）Fc链，这些链仅在共同表达时才会配对，从而确保异二聚体的形成并减少同二聚体的形成。以卵巢癌（OC）作为抗原异质性的模型，我们生成了针对FSHR（dK_FSHRxCD3）和Her2（dK_Her2_CD3）的双特异性T细胞结合剂。人工智能模拟显示凸起-孔配对过程较为顺利，而同二聚体的形成则面临显著挑战。共转染的Expi293F细胞分泌出了完全组装的双特异性T细胞结合剂，这些结合剂能够结合抗原并激活人类初级T细胞，进而诱导强烈的抗原特异性细胞毒性。在体外实验中，卵巢癌患者的PBMCs对dKBTEs表现出强烈的反应。在小鼠实验中，dKBTEs的药代动力学表现优于第一代BTEs，并且对肿瘤的控制效果更佳。同时使用两种dKBTEs进行联合治疗进一步增强了肿瘤控制效果。synDNA递送技术允许在体内同时生产两种dKBTEs，而不会影响其表达。这些发现表明，synDNA递送技术是一种可用于持续释放复杂生物制剂的可编程方法。