GOT2介导的辅酶Q10（CoQ10）生物合成抑制会引发铁死亡（ferroptosis），但在肺腺癌和动脉粥样硬化中的效应存在差异

《Communications Biology》：GOT2-mediated suppression of CoQ10 biosynthesis drives ferroptosis with divergent effects in lung adenocarcinoma and atherosclerosis

　　

摘要

谷氨酸-草酰乙酸转氨酶2（GOT2）在苹果酸-天冬氨酸穿梭（MAS）、脂肪酸结合/转运以及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）δ轴中的作用已得到证实。然而，其在铁死亡（ferroptosis）中的作用尚未被研究。本文发现，GOT2通过抑制抗氧化辅酶Q10（CoQ₁₀）的合成来破坏线粒体的氧化还原平衡，从而促进铁死亡。其机制在于：通过促进MAS，GOT2增加了NADH进入线粒体的净流量，增强了有氧呼吸，进而提高了细胞内ATP的生成。高ATP/ADP比率使腺苷5′-单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）和PPARα失活，降低了CoQ₁₀合成途径中关键酶（FDPS、PDSS1/2、COQ3/5/6）的转录水平。在肺腺癌（LUAD）中，GOT2的高表达通过激活铁死亡并激发抗肿瘤免疫反应来抑制肿瘤进展；而在动脉粥样硬化疾病中，GOT2介导的铁死亡会加重病变。我们的研究表明，GOT2-AMPK-PPARα-CoQ₁₀轴是一条新的促铁死亡通路，调节GOT2介导的铁死亡过程为治疗肺腺癌和动脉粥样硬化提供了新的方法。

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