《Redox Biology》：The Irony of Parkinson’s Disease: Converging Mechanisms of Redox Imbalance and Ferroptosis
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帕金森病（PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，其发病率将随着人口老龄化而增加。PD的特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性退化，导致严重的运动性和致残性非运动性症状。当前疗法提供症状缓解，但不能预防进行性的黑质纹状体神经退化。不幸的是，研究单一靶
帕金森病（PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，其发病率将随着人口老龄化而增加。PD的特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性退化，导致严重的运动性和致残性非运动性症状。当前疗法提供症状缓解，但不能预防进行性的黑质纹状体神经退化。不幸的是，研究单一靶点药物和抗氧化补充剂的临床试验未能提供稳健的临床反应。由于PD是一种涉及线粒体功能障碍、氧化应激、α-突触核蛋白聚集和神经炎症的多因素疾病，传统的“一药一靶”哲学可能在预防疾病进展方面无效，而“一药多靶”方法可能提供更大的神经保护。本综述总结了PD相关的致病事件和潜在的疾病修饰策略，特别关注铁死亡（Ferroptosis），一种调节的铁依赖性细胞死亡机制，它最近作为多巴胺能变性的关键驱动因素出现。通过综合近期基于铁螯合剂和抗氧化剂的临床试验、重新利用药物和新兴的临床前多效策略，研究人员主张采用一种整合的、多靶点的方法来有效阻止PD的进展。
帕金森病（PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，预计随着人口老龄化，其发病率将显著上升。在美国，每年约有90,000人被诊断为PD，全球估计有超过1000万病例。绝大多数PD病例为特发性，但PD可能由环境暴露和遗传易感性的复杂相互作用驱动。环境风险因素包括暴露于农药，如鱼藤酮和百草枯，以及工业溶剂如四氯乙烯和三氯乙烯。这些毒物与常见风险变异和高度外显的遗传突变（如LRRK2、SNCA、PARKIN、PINK1、DJ1、CHCHD2和VPS35）相互作用，成为潜在病理生理学的关键驱动因素。PD的特征是从黑质致密部（SNpc）投射到背侧纹状体的一组多巴胺能神经元的进行性退化，这导致纹状体多巴胺可用性降低并破坏基底节运动回路的调节，引发PD的主要运动症状：静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势不稳，常伴有驼背和步态冻结。值得注意的是，这些运动症状通常在长达二十年的前驱性非运动症状之后出现，例如便秘、神经精神表现（焦虑、抑郁或幻觉）、嗅觉减退和快速眼动睡眠障碍。
尽管左旋多巴（Levodopa）因其能够穿越血脑屏障（BBB）并恢复中枢神经系统内的多巴胺水平而成为PD治疗的“金标准”。为了优化中枢生物利用度，标准做法是将左旋多巴与卡比多巴（Carbidopa）共同给药，卡比多巴是一种芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂，可防止外周代谢。这种协同组合增加了到达纹状体的左旋多巴浓度，但同时也显著减轻了外周多巴胺能副作用，如体位性低血压。尽管左旋多巴有效，但它并不治疗疾病——它只是缓解症状。此外，长期左旋多巴治疗通常与运动并发症相关，如异动症和“开-关”运动波动。为了解决这些局限性或提供辅助支持，其他帮助缓解患者不适并提供额外症状缓解的策略包括：多巴胺激动剂（如普拉克索和罗匹尼罗）、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂（恩他卡朋、尼太卡朋）以抑制左旋多巴和多巴胺的代谢降解。抗胆碱能药物（如苯海索和苯扎托品）主要用于管理震颤，而腺苷A2A受体拮抗剂可与左旋多巴联合使用以减少“关”期。虽然这些治疗有效缓解运动症状，但它们并未为与PD相关的广泛非运动症状提供缓解。因此，患者通常需要复杂的辅助药物方案，包括苯二氮卓类药物或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）用于情绪相关障碍，以及鲁比前列酮（Lubiprostone）管理自主神经功能障碍（如便秘）。还需要额外药物来管理认知下降、精神病和睡眠障碍。总之，虽然当前治疗提供了重要的症状缓解，但它们未能阻止或延迟进行性神经退化，并伴有显著副作用，这突显了对新型疾病修饰策略的需求。
由于PD源于线粒体功能障碍、氧化应激、α-突触核蛋白聚集和神经炎症的复杂交叉，传统的“一药一靶”方法日益被认为不足以阻止疾病进展。相反，多靶点药理学策略可能通过同时靶向多个致病事件来提供更广泛的神经保护。已知由遗传突变和环境毒物暴露触发的致病事件最终汇聚以破坏铁稳态，诱导铁死亡（Ferroptosis），这是一种独特的细胞死亡途径，已成为PD神经退化的核心介质。黑质纹状体多巴胺能（DA）神经元表现出自主起搏活性，依赖于持续的Ca2+内流，需要严格调节CaMKIIα–Ca2+/钙调蛋白信号传导和有效的线粒体Ca2+缓冲。虽然线粒体帮助控制胞质Ca2+，但这一过程与活性氧（ROS）产生相偶联。因此，这些神经元维持着内在升高的基础Ca2+和ROS水平，施加了慢性的代谢和氧化负担。这种有限的缓冲能力降低了它们应对额外应激的能力，有助于解释为什么系统暴露于线粒体毒物（如农药和有机溶剂）会导致选择性黑质纹状体损伤。
铁死亡（Ferroptosis）是一种不同于凋亡的调节性细胞死亡形式，由铁介导的脂质过氧化物积累驱动。铁代谢失调导致过量游离铁（Fe2+）水平，Fe2+催化过氧化氢的芬顿反应（Fenton reaction）生成高反应性羟基自由基。在健康条件下，谷胱甘肽（GSH）清除ROS并帮助维持细胞内氧化还原稳态，而低水平的ROS参与正常氧化还原信号传导。当ROS产生超过抗氧化缓冲能力时，氧化应激可驱动脂质过氧化。过量的活性氧（ROS）促进对膜磷脂中多不饱和脂肪酸（PUFAs）的不受控攻击，产生脂质过氧自由基，引发自我放大的链式反应，逐渐损害膜完整性。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是细胞的主要抗氧化剂，利用GSH将磷脂氢过氧化物还原为脂质醇。随着脂质氢过氧化物在膜中积累，GSH水平耗尽，细胞的抗氧化防御（如GPX4或维生素E）被压倒，细胞发生膜破裂和细胞器功能障碍，最终导致非凋亡性细胞死亡，即铁死亡的特征。脂质过氧化物积累的加剧进一步由细胞解毒系统的并发损伤驱动，包括谷胱甘肽（GSH）-GPX4轴和胱氨酸-谷氨酸反向转运蛋白（System Xc-），以及铁死亡相关基因（SLC7A11、ACSL4、FTH1、NCOA4和PLA2G6）的表达改变。PD脑组织和疾病实验模型的尸检分析强烈重现了这一情景，支持铁死亡是PD关键致病事件的假设。转铁蛋白受体2在PD患者存活的SNc DA神经元中显著上调，表明这些神经元与年龄匹配的对照组织相比含有更多铁。此外，转录组数据表明转铁蛋白和总铁蛋白水平降低，提示铁处理功能障碍。转铁蛋白通常以更安全、生物可利用的形式隔离铁，限制铁驱动的氧化损伤。因此，铁蛋白水平降低增加了铁功能障碍和铁死亡的潜力。此外，PD模型显示GSH和GPX4水平耗竭，同时脂质过氧化标志物（如4-HNE和丙二醛（MDA））增加，强调铁死亡是疾病进展的标志。
内源性细胞机制减轻铁死亡和脂质过氧化传播，已成为治疗PD的新治疗靶点。这些抗铁死亡策略被认为是疾病修饰的，而非症状缓解。铁螯合（Iron chelation）维持铁稳态作为抵抗铁死亡的主要防御机制。在细胞内，胞质游离铁池与PCBP1和PCBP2协调，确保铁可用于必需的氧化还原反应。由于铁死亡由游离Fe2+积累触发，Fe2+催化芬顿反应并驱动脂质过氧化，细胞采用复杂的螯合策略来隔离氧化还原活性铁。系统性地，转铁蛋白在循环中螯合铁以防止运输过程中的氧化损伤，并通过转铁蛋白受体将铁输送到组织。在细胞内，铁蛋白储存矿化铁，以高度受控的方式释放，以限制游离铁池并减少细胞对铁死亡的易感性。鉴于铁死亡依赖于Fe2+的催化活性，药理学螯合剂已在多项临床试验中被研究其降低氧化还原活性铁池的潜力。铁螯合剂去铁胺（Deferiprone, DFP）在22名PD患者的先导研究中产生了有希望的结果。每天30 mg/kg DFP给药6个月导致运动统一帕金森病评定量表（UPDRS）评分适度改善和多个脑区（但不包括SNpc）铁浓度显著降低。类似地，一项针对48名患者的后续试验表明，与安慰剂组相比，长期DFP治疗可能改善运动评分。DFP还增加了纹状体多巴胺水平，如高效液相色谱（HPLC）和MRI-PRET所测量。然而，这些早期疗效指标并未得到更大、更稳健的临床试验支持。最值得注意的是，一项针对372名早期未使用左旋多巴的PD患者的全面研究表明，36周的DFP治疗（15 mg/kg/day）降低了黑质纹状体铁含量，但症状比安慰剂更差。因此，虽然铁螯合成功调节了脑铁水平，但作为单一疗法不足以阻止或减缓PD的进展。
System Xc--GSH-GPX4轴作为铁死亡的主要内源性防御，通过维持细胞抗氧化能力发挥作用。该通路的核心是胱氨酸-谷氨酸反向转运蛋白系统Xc-，一个包含轻链亚基SLC7A11的异二聚体，促进外胱氨酸的摄取，交换细胞内谷氨酸。一旦内化，胱氨酸被还原为半胱氨酸，这是GSH合成的限速前体。作为重要的辅助因子，GSH促进谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的催化循环，GPX4是一种硒蛋白酶，专门将脂质氢过氧化物还原为无毒的醇，从而保护膜完整性并阻止铁死亡级联。证据表明，Xc--GSH-GPX4轴的失调在PD发病机制中起重要作用。具体而言，SLC7A11启动子的高甲基化与其在PD中的下调相关，导致GSH合成减少和对氧化应激的敏感性增加。PD脑尸检分析一致显示铁和脂质过氧化产物浓度升高以及GSH水平显著降低。除了在GSH合成中的作用外，SLC7A11可能还通过抑制ALOX12的表达进一步保护神经元，ALOX12是一种直接促进脂质过氧化的氧化酶。旨在通过口服生物利用度的前体和自由基清除剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）补充GSH水平的治疗策略已显示出有希望的结果。在临床前PD 6-OHDA和鱼藤酮啮齿动物模型中，NAC给药改善了多巴胺转运蛋白（DAT）水平，减少了多巴胺能神经变性并缓解了运动缺陷。在临床试验中，NAC已成功增加了全身和脑GSH水平。在PD患者中的一项为期90天的先导研究报告，当NAC与标准多巴胺能疗法联合使用时，纹状体DAT结合增加和UPDRS评分相应改善。尽管NAC具有潜力，但其他GSH递送方法在证明临床疗效方面面临挑战。虽然在早期临床试验中，静脉注射和鼻内给予PD患者的GSH均耐受良好，但均未导致UPDRS显著变化或可测量的症状改善。因此，目前的一项1期试验转向替代GSH前体，如γ-谷氨酰半胱氨酸补充。尽管许多GSH靶向疗法处于早期临床阶段，但Xc--GSH-GPX4轴仍然是预防PD中铁死亡的有希望靶点。
抗氧化剂代表了一种重要的治疗方法来减轻铁死亡和PD的进展。辅酶Q10（CoQ10）是一种内源性、亲脂性辅助因子，分布在细胞膜内。其还原形式，泛醌醇-10（CoQ10H2）作为脂质过氧自由基的有效清除剂和α-生育酚（维生素E）自由基的回收剂。在这种背景下，铁死亡抑制蛋白1（FSP1）独立于GPX4发挥作用，利用NAD(P)H在脂质双层内维持CoQ10处于还原抗氧化状态，从而抑制脂质过氧化的传播。新兴的临床证据表明，这种防御系统在PD患者中受损，如血清CoQ10水平降低和CoQ10H2/CoQ10比率降低所示。尽管CoQ10补充在抑制铁死亡方面具有明确的生化原理，但临床试验很大程度上未能将这些机制见解转化为治疗效果。早期先导研究口服给予200 mg CoQ10三个月，或与维生素E联合给予一个月，报告UPDRS运动评分无显著改善，尽管实现了血浆CoQ10浓度增加。这些结果进一步得到一项涉及600名患者的更大临床试验的支持，该试验也发现CoQ10/维生素E联合给药与安慰剂相比无有益效果。随后一篇讨论这些试验的综述质疑CoQ10是否在这些研究中到达了大脑，这是评估这些治疗效果时的重要考虑因素。甚至维生素E也有局限性。虽然它是一种亲脂性抗氧化剂，具有到达大脑的某些能力，但可变的靶点参与可能限制其转化潜力。尽管CoQ10由于与维生素E和FSP1的协同作用而成为细胞抗氧化网络的基本组成部分，但当前临床试验表明，CoQ10补充不足以减缓PD的进展。这些试验受到不确定的中枢神经系统生物利用度、适度的脑靶点参与以及在PD确立后证明疾病修饰的挑战的限制，因此对这些治疗药理学的额外关注对于产生成功的治疗至关重要。
维生素A（视黄酸）近期被确定为一种专门的铁死亡“看门人”。视黄酸已被证明可以挽救秀丽隐杆线虫在铁过量后的铁死亡依赖性生长缺陷，同时在HT-1080细胞系中抑制由RSL3和咪唑酮埃拉斯汀（IKE，埃拉斯汀的强效衍生物）诱导的铁死亡，其效果与Ferrostatin-1相当。有趣的是，其抗铁死亡活性并非归因于直接自由基清除，而是通过激活视黄酸受体（RAR），转录上调必需的抗铁死亡防御基因（如GPX4和FSP1）。在急性肝损伤的小鼠模型中，视黄酸通过减少游离铁积累、抑制ROS和脂质过氧化产生，以及增加抗氧化转录因子Nrf2及其下游抗氧化基因HO-1和GPX4的表达，提供抗氧化和铁调节作用。此外，视黄酸在体外有效抑制RSL3、埃拉斯汀和LPS治疗后的铁死亡。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但流行病学和临床研究尚未确定维生素A与PD风险之间的明确关联。这一差距可能归因于大脑通过CYP26B1酶快速降解视黄酸，限制了治疗有效浓度的达到。因此，当前策略正从标准维生素A补充转向抑制CYP26B1的药物，以更有效地保护多巴胺能神经元。
维生素E（α-生育酚）作为主要的脂溶性抗氧化剂和八种天然存在的维生素E同工型之一，发挥强效铁死亡抑制剂的作用。其内源性代谢物α-生育酚氢醌还原15-脂氧合酶（15-LOX）中的非血红素铁，从而限制有毒脂质副产物4-HNE的生成。在戊四唑（PTZ）诱导的大鼠癫痫模型中，维生素E抑制15-LOX活性和铁死亡，导致铁积累和脂质过氧化减少。类似地，在脊髓损伤的细胞模型中，它减轻线粒体损伤并下调铁死亡标志物（如Ptgs2）。尽管维生素E与铁死亡之间存在明确联系，但评估其减缓PD进展能力的临床试验很少。DATATOP试验在早期PD患者中使用维生素E和司来吉兰组合治疗，发现运动症状无延迟或开始左旋多巴治疗的需求无延迟。一项更新的研究结合omega-3和维生素E补充显示UPDRS评分和GSH水平改善，但缺乏统计功效来确认任何疾病修饰效应。目前的临床兴趣集中在一项正在进行的为期104周的II期临床试验，该试验针对100名PD患者使用生育三烯酚（维生素E同工型，具有优越的血脑屏障透过性）。
维生素K包括一系列具有强效抗铁死亡特性的脂溶性醌。特别是，叶绿醌（维生素K1）、甲萘醌（维生素K2）和合成水溶性类似物甲萘醌已被证明可保护细胞免受由遗传或药理学抑制GPX4或谷氨酸介导的抑制System Xc-诱导的铁死亡。维生素K的抗氧化活性主要由其醌头基团驱动，因为二甲基萘醌（一种氧化还原非活性形式）未能防止铁死亡。机制上，维生素K的抗铁死亡活性依赖于FSP1，FSP1促进维生素K还原为氢醌形式以捕获脂质自由基。一致地，FSP1的基因消融或药理学抑制显著增加了预防铁死亡所需的维生素K浓度。在急性肺损伤的小鼠模型中，维生素K2预处理已被证明可降低组织铁和MDA浓度，同时恢复GSH和GPX4水平。类似地，维生素K1在体外剂量依赖性地抑制RSL3和埃拉斯汀诱导的铁死亡，并在体内急性肾损伤模型中防止铁死亡，有效补偿了FSP1防御系统的损伤。尽管临床前证据支持维生素K与铁死亡之间的联系，但其在帕金森病中的临床转化仍然有限。迄今为止，只有一项早期临床试验评估了PD患者中的维生素K2（PD-K2），但尚未公布结果。虽然维生素K单一疗法不太可能解决PD的多因素发病机制，但其抗铁死亡特性可能代表未来多靶点治疗策略中有价值的组成部分。
转录因子核因子（红系衍生2）样2（Nrf2）是超过100种抗氧化、细胞保护和组织修复蛋白（包括HO-1、NQO-1和GCLM）的主要调节因子。PD脑尸检分析显示Nrf2依赖性反应减少，表明受损的Nrf2信号传导削弱了细胞防御，有利于氧化应激、α-突触核蛋白聚集和随后的多巴胺能神经元丢失。除了其一般抗氧化作用外，Nrf2还通过结合SLC7A11启动子直接调节铁死亡敏感性，从而上调系统Xc-和GPX4表达。几种Nrf2激活剂在临床前PD模型中显示出有希望的抗铁死亡作用。例如，环烯醚萜苷莫诺苷（Morroniside）已被证明可激活Nrf2通路，并通过诱导抗铁死亡基因表达和改善运动表现，在PD的MPTP小鼠模型中防止多巴胺能神经变性。类似地，抗癌药物拉帕替尼（Lapatinib）已成为潜在的疾病修饰候选者。在鱼藤酮大鼠PD模型中，拉帕替尼介导Nrf2激活，保护GSH水平和Gpx4 mRNA表达，并抑制酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）的上调，从而限制脂质过氧化。此外，富马酸二甲酯（DMF）是一种经临床批准的用于多发性硬化和银屑病的Nrf2激活剂，也在AAV6介导的α-突触核蛋白过表达PD小鼠模型中显示出抗铁死亡和神经保护作用。在此背景下，DMF上调Nrf2依赖性基因表达，防止黑质纹状体神经元丢失，并在运动表现上产生适度改善。总之，这些发现表明Nrf2激活剂代表了一种特别有希望的策略，以抑制铁死亡同时靶向PD中的其他致病机制。
PD相关的其他致病机制在铁死亡中的汇聚包括富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）激活。LRRK2广泛被认为是PD的关注蛋白。LRRK2基因突变导致LRRK2激酶活性增加，被认为是风险变异和家族性PD的原因。此外，LRRK2激酶活性在没有LRRK2突变的PD患者大脑中也显示增加。LRRK2被招募到应激溶酶体，在那里它可以磷酸化各种Rab蛋白，改变溶酶体定位、分泌和运输以减轻应激。溶酶体功能障碍也会从降解的铁蛋白中释放铁，主要通过铁蛋白自噬促进铁死亡。持续异常的LRRK2激酶活性可导致氧化应激、脂质过氧化、溶酶体功能障碍和α-突触核蛋白积累，直接或间接。临床前研究表明，增加的LRRK2激酶活性可能传播铁死亡。具体而言，Xc--GSH–GPX4轴可以介导LRRK2依赖性小胶质细胞铁死亡和下游炎症反应。此外，在BV2小胶质细胞中，LRRK2抑制剂PF-06447475降低了Fe2+水平、ROS产生和4-HNE积累，同时增加了SLC7A11和GPX4表达。相反，GPX4过表达防止了由LRRK2共过表达诱导的铁死亡。LRRK2可以通过p62-Keap1-Nrf2信号通路调节小胶质细胞神经炎症和铁死亡。虽然埃拉斯汀增加了LRRK2表达并促进小胶质细胞激活和铁死亡，但这些效应被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1逆转。用PF-06447475药理学抑制LRRK2有效减少了多种铁死亡驱动因素，如Fe2+积累、ROS和MDA水平，并恢复了GSH浓度和Nrf2信号传导。与这些临床前数据一致，LRRK2突变携带者表现出脑铁水平升高和脂质过氧化增加，这种表型可以通过铁螯合剂去铁胺挽救。LRRK2抑制剂代表了一种有希望的PD治疗策略。NEU-411是一种脑渗透性、选择性LRRK2激酶抑制剂，目前正在进行II期临床试验（NCT06680830），而BIIB122（eblastin）目前正在IIb期LUMA研究中进行研究，预计将于2026年初完成（NCT05348785）。虽然其他抑制剂（如DNL201（NCT03710707）和BIIB094（NCT03976349））的早期阶段结果仍待定，但LRRK2抑制代表了一种有希望的减缓PD进展的策略，尽管其疗效可能受到驱动疾病进展的多种致病机制的限制。
NADPH氧化酶2（NOX2）是一种超氧化物生成酶复合物，在PD发病机制中起关键作用。PD中NOX2的病理激活导致氧化应激、LRRK2过度激活、线粒体蛋白输入受损以及α-突触核蛋白的氧化应激相关翻译后修饰形成，最终导致多巴胺能神经元丢失。通过增加细胞内超氧化物水平，NOX2作为脂质过氧化的催化剂，增加了细胞对铁死亡的易感性。这得到了发现的支持：小胶质细胞补体受体3（CR3）通过NOX2介导的铁积累调节神经元铁死亡。虽然NOX2抑制剂尚未进入PD临床试验，但使用脑渗透性桥接四氢异喹啉作为选择性NADPH氧化酶2（Nox2）抑制剂活性的临床前证据，在亚急性鱼藤酮PD模型中降低了4-HNE水平。这些发现共同将NOX2定位为PD中氧化应激和铁死亡易感性的关键上游驱动因素，强调这种酶复合物是一个有希望的、尽管尚未临床探索的治疗靶点。
线粒体功能障碍是PD病理生理学的标志。寡聚α-突触核蛋白可以定位于线粒体并与TOM40/TOM20转位酶复合物相互作用，从而损害蛋白质输入，导致线粒体功能障碍和ROS产生。线粒体衍生的ROS可以与PUFAs反应生成脂质过氧化物，触发铁死亡。这种机制通过经典线粒体毒素（如鱼藤酮、1-甲基-4-苯基四氢吡啶（MPTP）和6-羟基多巴胺（6-OHDA））得到例证，这些毒素主要通过电子传递链中断和随后的ROS泄漏诱导PD样神经变性。尽管蛋白质输入失败与神经元死亡之间存在明确联系，但专门针对恢复线粒体蛋白质输入损伤的治疗策略仍然稀缺。相反，药理学干预主要通过靶向线粒体抗氧化剂来中和由此产生的氧化应激。例如，MitoQ在PD临床前模型中显示出一些积极结果，在6-OHDA处理的SH-SY5Y细胞中保存线粒体形态，并在MPTP处理的小鼠中防止黑质纹状体多巴胺代谢物耗竭和运动障碍。然而，这些稳健的临床前结果尚未有效转化为PD患者，因为在一项临床试验中，MitoQ尽管耐受良好，但未能改善UPDRS评分。因此，当前研究正转向自由基捕获抗氧化剂和靶向线粒体ROS产生上游或下游更广泛信号机制的化合物。
α-突触核蛋白是PD的关键致病驱动因素，与铁死亡机制相关。α-突触核蛋白水平与神经元易感性直接相关，而其耗竭保护神经元免受铁死亡，SNCA基因三联体增加了它们对铁死亡的敏感性。这种关系延伸到神经炎症，铁死亡诱导剂埃拉斯汀诱导的小胶质细胞激活被α-突触核蛋白加剧。在转录组水平上，α-突触核蛋白过表达与RSL3暴露的协同作用上调促铁死亡基因（如Tfrc、Alox5和Alox15），同时下调抗铁死亡基因（如Gpx4、Slc7a11和Pla2g6）。这些转录变化在PD的A53T小鼠模型中，在铁死亡诱导剂索拉非尼处理后得到反映。除了基因调节，α-突触核蛋白促进超氧化物和过氧化氢的生成，催化定义铁死亡的脂质过氧化。此外，α-突触核蛋白积累已被证明可抑制Nrf2激活，从而剥夺细胞对抗铁死亡的主要抗氧化防御机制。α-突触核蛋白靶向疗法的临床格局正在迅速发展。Risvodetinib的IIa期临床试验，一种旨在减少α-突触核蛋白聚集的c-Abl酪氨酸激酶抑制剂，在治疗初治PD患者中显示出有希望的结果，通过减弱突触核蛋白病理学。随后计划于2026年的IIb/III期试验有望更明确地评估脑α-突触核蛋白清除。此外，翻译抑制剂buntanetap通过抑制α-突触核蛋白寡聚体和聚集体的形成，在早期PD患者的III期试验中显示积极结果。在临床前管线中，靶向Snca的α-突触核蛋白反义寡核苷酸（ASOs）可以预防甚至逆转PD小鼠模型中α-突触核蛋白介导的病理学进展，有效延迟TH阳性神经元丢失。免疫治疗是靶向α-突触核蛋白的另一个新前沿，各种疫苗和单克隆抗体正在临床开发中。合成肽疫苗UB-312靶向不溶性α-突触核蛋白蛋白，并已进展到II期试验。其他基于肽的疫苗，如Affitope系列，引发针对α-突触核蛋白寡聚形式的免疫应答。例如，PD01A在I期试验中显示出良好的安全性谱和51%的脑脊液（CSF）α-突触核蛋白寡聚体减少。该候选药物后来被优化并重命名为ACI-7104.056，用于正在进行的II期临床试验。此外，用于靶向聚集α-突触核蛋白的人源化IgG1单克隆抗体prasinezumab在II期数据表明运动功能下降减慢尽管CSF α-突触核蛋白水平可忽略不计的变化后，已进入IIb期评估。最终，α-突触核蛋白抑制仍然是PD治疗策略的基石。由于α-突触核蛋白几乎与PD的每个致病机制（线粒体输入损伤、LRRK2和NOX2过度激活、铁死亡等）相互交织，靶向其聚集和积累提供了一种系统方法来减缓PD等多因素疾病的进展。
PD的新治疗策略日益关注药物再利用和能够解决疾病多方面发病机制的多靶点化合物开发。二甲双胍（Metformin），作为2型糖尿病管理的主食，最近因其抑制铁死亡的能力而成为PD的再利用候选药物。二甲双胍减轻线粒体损伤并抑制铁死亡相关标志物（如丙二醛（MDA）），同时上调铁输出蛋白铁转运蛋白的表达。它进一步激活Nrf2通路，增强GPX4表达，并提高细胞内谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。这些生化转变在PD的MPTP小鼠模型中转化为神经保护结果，其中二甲双胍诱导了多巴胺能神经元的神经保护并改善了运动表现。氨溴索（Ambroxol），一种广泛使用的止咳药，也作为PD的再利用疗法正在研究中。机制上，氨溴索促进葡萄糖脑苷脂酶（GCase）的激活，GCase在携带GBA1基因突变的家族性PD病例中经常失活。一项针对有和没有GBA1突变患者的临床试验表明，口服氨溴索成功穿越血脑屏障，增加脑脊液内的GCase活性并改善UPDRS评分。然而，缺乏安慰剂组比较限制了这些发现的可解释性。现在有一项III期临床试验正在进行，评估氨溴索以减缓PD的进展。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂（如利拉鲁肽）是减肥药物，已显示出对铁死亡的保护作用。在肾脏疾病模型中，司美格鲁肽（Semaglutide）增加了GSH，同时降低了Fe2+、MDA和4-HNE。它还增加了抗铁死亡基因SLC7A11、GPX4、FSP1、FTH1和FPN1的表达，同时降低了促铁死亡基因TFR1。它们在PD中也显示出有希望的结果。在糖尿病PD小鼠模型中，利拉鲁肽通过TNF-α信号通路成功抑制坏死性凋亡和神经炎症，防止TH水平丢失并阻止α-突触核蛋白积累，导致运动功能显著改善。在PD动物模型中，GLP-1激动剂保护黑质和纹状体内的多巴胺能神经元，同时减轻氧化应激和线粒体功能障碍。除了临床前成功外，这些药物在临床试验中也显示出有希望的结果。例如，Exenatide的一项II期试验（NCT01971242）显示UPDRS评分改善。类似地，利拉鲁肽的临床评估报告UPDRS和非运动症状评分均改善，强化了GLP-1激动剂在临床环境中解决PD复杂病理学的潜力。D-512是一种多巴胺D2/3受体激动剂，在PD临床前模型中显示出显著的神经保护潜力。体外研究使用PC12细胞显示D-512有效减轻细胞凋亡和氧化应激的关键指标，如核浓缩、DNA片段化和脂质过氧化。这些发现得到了体内MPTP小鼠PD模型结果的支持，其中D-512给药成功减轻运动功能障碍，部分保存多巴胺水平并保存SNpc多巴胺能神经元。尽管没有研究直接涉及D-512对铁死亡的影响，但观察到的脂质过氧化抑制表明D-512可能干扰这种铁依赖性细胞死亡途径，进一步确立了其作为多方面神经保护剂的潜力。小分子硝基烯烃，如10-硝基油酸（10-NO2-OA），是PD的一种有希望的治疗策略，因为它们靶向多个致病事件。10-NO2-OA穿越血脑屏障，在PD的亚急性鱼藤酮大鼠模型中发挥神经保护作用。其主要作用之一是激活Nrf2，增强多巴胺能神经元中细胞保护基因（如血红素加氧酶-1（HO-1））的表达。此外，10-NO2-OA抑制NOX2和LRRK2的过度激活，抑制氧化应激和脂质过氧化以及随后形成的有毒4-HNE修饰的α-突触核蛋白加合物。这种多靶点方法进一步防止α-突触核蛋白与TOM20结合，从而保护线粒体蛋白输入并维持细胞能量功能。最后，10-NO2-OA限制小胶质细胞激活和神经炎症，解决导致黑质纹状体神经变性的复杂、相互关联的因素。一项更新的研究分析了化合物CP-50，它作为醌-硝基烯烃杂交体发挥作用。这种双功能分子保持了10-NO2-OA的亲电子作用，但具有额外的泛醌基团，使其能够作为抗氧化剂。该化合物在HAECs中赋予了抵抗RSL3诱导的铁死亡的保护作用，与Ferrostatin-1相当，上调CYB5R1蛋白表达，防止GPX4降解，激活Nrf2调节的基因表达，并抑制NF-κB介导的炎症。在动脉粥样硬化小鼠模型中，CP-50还减少了主动脉斑块面积。基于这些发现，鉴于10-NO2-OA在鱼藤酮PD模型中的成功，CP-50可能是预防PD中铁死亡的有希望的治疗方法。由于额外的泛醌头基团赋予了对铁死亡的保护作用，这可能为PD的致病机制提供额外保护。
当前“一药一靶”疗法未能提供稳健临床反应的根源在于PD的多因素性质，其中氧化应激、线粒体功能障碍、α-突触核蛋白聚集和神经炎症相互交叉。由于铁死亡代表一种参与这些多样致病事件的调节性、铁依赖性细胞死亡机制，它必须在下一代疾病修饰策略的开发中优先考虑。虽然最近的临床试验主要关注使用铁螯合减少金属积累或抗氧化剂对抗氧化应激来预防铁死亡，但PD固有的复杂性表明，这些狭窄的干预措施不足以阻止黑质致密部多巴胺能神经元的丢失。真正稳健的临床方法需要一种多靶点方法，能够中和铁死亡并同时靶向其他致病事件，以有效阻止或显著延迟PD的进行性神经变性。
