MONETTE：一项随机二期研究，评估Ceralasertib联合Durvalumab或Ceralasertib单药治疗对PD-(L)1抑制剂耐药的晚期黑色素瘤患者的疗效 开放获取

《Clinical Cancer Research》：MONETTE: A Randomized Phase II Study of Ceralasertib plus Durvalumab or Ceralasertib Monotherapy in Patients with Advanced Melanoma Resistant to PD-(L)1 Inhibition Open Access

　　

摘要

目的：

研究表明，ceralasertib是一种强效且选择性的口服抑制剂，能够抑制共济失调-毛细血管扩张症和Rad3相关（ATR）DNA损伤反应激酶，可能克服对先前免疫治疗的耐药性。

患者与方法：

在这项II期研究中，将无法切除或转移性皮肤、肢端或黏膜亚型的黑色素瘤患者（无论是否接受过抗PD-(L)1治疗以及抗CTLA-4治疗），按2:1的比例随机分为两组：一组在第一天至第七天每天两次服用240毫克ceralasertib，第八天静脉注射1,500毫克durvalumab，之后每28天重复一次；另一组同样在第一天至第七天每天两次服用240毫克ceralasertib，之后每28天重复一次。主要终点是客观反应率（ORR）。关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。对基线（肿瘤和循环系统）及治疗期间（仅循环系统）的生物标志物进行了探索性分析。

结果：

ceralasertib联合durvalumab组的ORR为9.3%（95%置信区间：4.3–16.9%），低于预先设定的最低阈值；而ceralasertib单药组的ORR为5.8%（95%置信区间：1.2–15.9%）。中位PFS分别为2.0个月（95%置信区间：1.9–3.5个月）和1.9个月（95%置信区间：1.9–3.1个月；风险比（HR）为0.80；95%置信区间：0.54–1.18）；中位OS分别为16.0个月（95%置信区间：10.5–未计算）和12.3个月（95%置信区间：9.5–未计算；HR为0.81；95%置信区间：0.49–1.37）。两种治疗方案均耐受性良好。探索性分析表明，治疗前较高的肿瘤CD8⁺ T细胞计数可能与两组的OS改善有关，并提示ceralasertib治疗可能会引起循环系统中CD14⁺单核细胞和GDF-15血浆水平的短暂、周期性变化。

结论：

无论是ceralasertib联合durvalumab还是ceralasertib单药治疗，在抗PD-(L)1耐药的晚期黑色素瘤中均表现出较低的响应率。