STTT | 利用RNA疗法来治疗一种遗传性的心力衰竭

　　

受磷蛋白（PLN）p.Arg14del（R14del）是一种致病性变异，可导致严重的遗传性心肌病。荷兰格罗宁根大学医学中心的一项新研究表明，RNA疗法可以逆转PLN R14del引起的疾病相关异常。

利用患者来源的心脏组织及干细胞模型，研究团队证实以这种变异为靶点可改善细胞异常，并鉴定出相关的生物学通路。

这项研究成果于5月28日发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。

PLN R14del是一种在荷兰发现的致病变异，其起源可追溯至几个世纪前的弗里斯兰省，因此在荷兰北部地区尤为常见。尽管在普通人群中较为罕见，但它却是荷兰最常见的遗传性心肌病病因之一，约占荷兰扩张型或心律失常性心肌病患者的10-15%。

由于这种创始者效应，许多荷兰家庭都携带相同的基因缺陷。因此，荷兰拥有全球最大的PLN R14del携带者群体之一。

目前，PLN心肌病的治疗主要侧重于控制心力衰竭的症状和预防并发症，但并未解决疾病的根本遗传原因。研究团队探究了RNA疗法是否能提供一种更具针对性的治疗方法。

RNA疗法可以选择性地减少致病蛋白的产生。在PLN心肌病中，突变的PLN蛋白会在心肌细胞内形成聚集物，这些聚集物被认为会促进疾病的发展。因此，降低PLN水平可能有助于从源头上靶向干预疾病进程。

为了探究这种方法是否有效，研究人员使用了携带PLN R14del变异的iPSC细胞来源的心肌细胞。经过RNA治疗后，PLN蛋白聚集减少，多种与疾病相关的异常得到改善，表明靶向潜在的分子缺陷可能有助于恢复心肌细胞功能。

同时，研究人员还想了解这种疗法是如何发挥作用的。为此，他们采用了磷酸化蛋白质组学技术，该技术可以测量蛋白质磷酸化水平的变化，而蛋白质磷酸化是调节细胞信号传导的分子开关。

分析结果显示，一些与钙离子调节和心肌细胞功能相关的通路存在疾病特异性改变。值得注意的是，RNA疗法逆转了其中一些异常。

总而言之，这些发现表明，RNA疗法可以减少PLN蛋白的聚集，并可能有助于恢复在PLN心肌病中受损的关键细胞过程。

值得注意的是，针对PLN的RNA疗法近期已进入PLN心肌病患者的早期临床试验阶段。这是首批利用RNA疗法直接靶向遗传性心肌病病因的临床试验之一。

这些发现揭示了RNA疗法如何影响心肌细胞内的疾病进程，为了解治疗应答的生物学机制提供了重要线索。随着基因疗法进入人体研究阶段，了解其生物学效应或将有助于加速个性化治疗方案的开发。