在小鼠败血症期间，可视化肺部的中性粒细胞-血小板免疫血栓形成级联反应

《SCIENCE》：Visualizing a lung neutrophil-platelet immunothrombosis cascade during sepsis in mice

　　

编辑摘要

败血症是一种由感染引发的危及生命的疾病，它会导致免疫系统出现过度且失控的反应。Brown等人利用对小鼠的活体成像技术，研究了细菌感染血液后肺部血管中血栓形成的过程。最初，中性粒细胞和血小板的聚集有助于抵抗细菌，但随后在白三烯B4的诱导下，这些聚集物会发展成有害的血栓。通过基因删除或使用白三烯抑制剂zileuton治疗来阻断这一信号通路，可以保护小鼠免受败血症的侵害。——Sarah H. Ross

结构化摘要

引言

败血症是一种病理过程，其特征是由于感染和机体对抗感染的反应共同作用导致多器官功能衰竭。尽管如此，目前仍缺乏有效的治疗方法。改善临床结果的主要障碍在于难以平衡有益的免疫防御与有害的免疫介导的器官损伤之间的关系。

研究背景

在败血症期间，循环系统功能受损，所有类型的败血症都常伴有肺功能衰竭。我们直接观察了细菌感染血液时肺部循环中的败血症过程。结合使用败血症模型和活体肺部显微镜技术，我们发现这一过程涉及中性粒细胞、血小板和细菌的复杂相互作用。我们认为，详细分析败血症期间的细胞行为有助于揭示宿主防御与不必要的器官损伤之间的分子差异，从而为针对性治疗提供依据。

结果

小鼠在血液感染后很快就会出现败血症，并且死亡率很高。然而，在缺乏cathelicidin（一种抗菌分子）的小鼠中，死亡率显著降低。早期败血症死亡率并非由于宿主防御机制失效，因为正常小鼠体内的细菌负荷低于缺乏cathelicidin的小鼠。肺部成像显示，中性粒细胞和血小板迅速聚集以捕获细菌，但这些防御性聚集物会发展成免疫血栓，阻碍肺部血液循环。cathelicidin的缺乏会干扰这一过程，减少早期器官损伤和死亡，但同时也会削弱宿主防御能力，导致感染持续存在和败血症死亡延迟。通过实时活体显微镜观察并结合信息学技术分析，我们发现了免疫血栓形成过程中的一个关键中间放大步骤，该步骤需要炎症脂质介质白三烯B4（LTB4）的参与。cathelicidin的宿主防御作用会增强LTB4介导的阻塞性免疫血栓，从而导致器官功能障碍和败血症死亡；而抑制LTB4则可以减少有害的免疫血栓并促进细菌清除。在细菌感染前抑制LTB4可以在不干扰抗菌防御的情况下减轻有害的免疫病理反应。

结论

本研究表明，正常的宿主防御机制在某些情况下可能变得有害，我们可以识别并利用相关分子机制来减轻这些有害反应。研究指出，败血症的发生既与宿主防御能力不足和感染失控有关，也与宿主的免疫病理反应有关。寻找能够在不干扰抗菌防御的情况下减轻免疫血栓有害影响的策略，是精准治疗败血症的一个可行方向。

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败血症期间中性粒细胞-血小板免疫血栓形成的过程。

血液中的细菌会迅速激活由cathelicidin驱动的中性粒细胞-血小板防御性聚集物。这种反应对于减少细菌感染负担至关重要。这些聚集物可能会增大并形成免疫血栓，进而引发免疫病理反应和早期败血症死亡。白三烯B4在将抗菌反应与有害免疫血栓的形成联系起来方面起着核心作用。[图片由BioRender.com制作]

摘要

败血症是一种免疫悖论：宿主防御对于生存是必要的，但同时也可能导致器官损伤和死亡。我们研究了大肠杆菌感染小鼠肺部微循环中中性粒细胞和血小板的免疫血栓形成过程。抗菌肽cathelicidin能够将中性粒细胞聚集到大肠杆菌周围，并通过甲酰肽受体启动免疫血栓的形成。免疫血栓能够捕获细菌，而cathelicidin还能增强血小板的抗菌活性。阻断cathelicidin可以防止免疫血栓的形成，减轻早期败血症死亡，但会导致感染持续且死亡延迟。白三烯B4是一种重要的中性粒细胞间通讯分子，它会放大免疫血栓的形成；抑制白三烯B4可以改善血管功能，同时保持宿主防御能力，这标志着败血症进展的一个关键转折点。因此，针对免疫血栓的形成过程进行干预可以在不抑制宿主防御的情况下减轻免疫病理反应。