综述：Th17细胞与Treg细胞之间的失衡是重度哮喘中中性粒细胞炎症的关键驱动因素

《International Immunopharmacology》：Th17/Treg imbalance: a key driver of neutrophilic inflammation in severe asthma

　　

姚白辉|宋超|李世美|冉志玲|王超|吴密山|袁青

中国澳门科技大学中医学院，澳门

摘要

重度哮喘以中性粒细胞气道炎症为特征，这是一个重要的临床难题，主要因其常与糖皮质激素抵抗相关。本文系统分析了辅助T细胞17型（Th17）和调节性T细胞（Treg）之间的失衡如何导致这种糖皮质激素抵抗的表型。我们强调了三个相互关联的机制：免疫代谢重编程，它促进了Th17细胞的糖酵解适应，同时损害了Treg细胞的氧化代谢；微生物组失调，通过“肠道-肺轴”发挥作用，破坏了局部和系统的免疫耐受性；以及Treg细胞的可塑性，炎症信号将抑制性Treg细胞转化为促炎性的Th17样细胞，从而加剧了免疫失衡。因此，这些过程建立了一个自我持续的炎症环境，维持了中性粒细胞的浸润并降低了糖皮质激素的敏感性。基于此，我们评估了针对Th17/Treg轴的新兴治疗策略，包括白细胞介素-17/白细胞介素-23（IL-17/IL-23）阻断、Janus激酶抑制剂和增强Treg细胞的方法。我们得出结论，基于生物标志物的患者分层，而不是“一刀切”的策略，对于将这些机制见解转化为有效的精准免疫疗法治疗重度中性粒细胞哮喘至关重要。

引言

重度哮喘是临床管理中的一个核心挑战。哮喘是一种以慢性气道炎症、气道高反应性和可逆气流受限为特征的疾病，影响着全球数亿人，并构成重大健康风险。尽管大多数患者通过标准药物（如吸入性糖皮质激素）得到治疗，但仍有约5%–10%的患者发展为重度哮喘[1]。值得注意的是，这一亚组患者占了哮喘相关医疗成本的绝大部分，这突显了明确其独特病理生理机制的迫切需求。这些患者即使在接受高剂量药物治疗时，也经常会出现症状的突然加重[2]。这种加重显著影响了生活质量及预后，是哮喘管理中的主要临床难题。

根据气道炎症表型，哮喘可以分为几个亚组；中性粒细胞哮喘尤其令人担忧[3]。这种表型的特点是气道中有大量的中性粒细胞浸润[4]。与传统嗜酸性粒细胞哮喘相比，它更难治疗，表现为更高的糖皮质激素抵抗性、更频繁的急性加重和更严重的慢性气道受限[5]。这表明其免疫病理机制可能与传统的2型炎症不同，需要一个新的理论框架。由于重度哮喘更可能表现出这种表型，其免疫机制可能与标准的辅助T细胞2型（Th2）通路不同。

Th17/Treg细胞失衡为理解中性粒细胞哮喘提供了一个新的理论框架。长期以来，人们认为Th2细胞介导的嗜酸性粒细胞炎症是哮喘的主要原因[6]。然而，用这一范式很难充分解释中性粒细胞哮喘的发病机制。最近的研究表明，Th17细胞的激活及其相关细胞因子的作用是促进中性粒细胞招募和激活以及气道炎症持续的关键环节[7]，为理解重度哮喘的发病机制提供了新的视角。重要的是，Treg细胞可以抵消Th17细胞的促炎活性，两者之间的动态平衡对于维持免疫稳态至关重要。这两种细胞亚群在炎症环境中的复杂相互作用——这是本文的重点——在以往的研究中大多被忽视了，以往的研究通常只关注单一细胞亚群。重度哮喘（尤其是中性粒细胞哮喘）中长期糖皮质激素抵抗性炎症的主要免疫学基础被认为是Th17/Treg平衡向促炎方向倾斜[8]。这一观点得到了实验和临床研究的支持。在重度哮喘患者中，外周血中的Th17/Treg比例显著升高，痰液中的IL-17水平与中性粒细胞计数呈正相关[9]。通过抑制IL-17信号通路或过继转移Treg细胞，可以在动物模型中显著减少气道中性粒细胞浸润和气道高反应性[10]。

基于此以及现有证据，本文的核心观点是Th17细胞和Treg细胞之间的免疫失衡是驱动重度中性粒细胞哮喘发生和进展的重要免疫机制——这一机制可能与其他通路共同作用，其与疾病持续性的因果关系仍需在人类相关模型中进一步验证。我们仔细研究了Th17/Treg失衡通过多层途径持续中性粒细胞炎症和糖皮质激素抵抗的机制。首先讨论了环境触发因素和微生物组失调如何引发这种失衡，强调了“肠道-肺轴”作为微生物失调与肺部免疫极化之间的关键联系。然后分析了调控Th17/Treg分化的细胞和分子网络，特别强调了免疫代谢重编程作为上游命运决定因素以及Treg细胞在炎症微环境中的可塑性。最后，我们评估了针对这一轴的新兴治疗策略，并提出了一个基于生物标志物的精准医疗框架，以供未来的临床应用。

章节摘录

Th17细胞的发展和致病网络

Th17细胞通过分泌IL-17A/F，是中性粒细胞炎症的核心驱动因素。在重度哮喘的免疫网络中，Th17细胞——CD4⁺ T细胞的一个关键效应亚群——被认为是导致持续、糖皮质激素抵抗性中性粒细胞气道炎症的主要适应性免疫机制。幼稚的CD4⁺ T细胞在多种因素的作用下分化为Th17细胞，包括抗原类型、激素和周围环境中的细胞因子

病原体暴露

呼吸道病毒感染是打破免疫耐受并引发Th17细胞极化的关键触发因素。呼吸道病毒感染，尤其是鼻病毒（RV）和呼吸道合胞病毒（RSV），是急性哮喘发作的主要环境触发因素。流行病学研究证实，生命早期感染这两种病毒是儿童反复喘息的重要风险因素[46]。但是，短暂的病毒感染如何改变免疫模式呢

免疫代谢的重编程

根据传统观点，细胞因子在免疫细胞分化中起重要作用。然而，新的证据表明，代谢模式不仅仅是区分Th17细胞和Treg细胞的功能标签，而是决定它们分化命运的上游驱动因素。通过控制信号通路和表观遗传变化，代谢途径不仅为细胞提供能量和生物合成前体，还直接影响细胞的命运和功能

IL-17促进中性粒细胞的招募

由于Th17/Treg失衡产生的IL-17家族细胞因子，尤其是IL-17A，在建立和维持难治性中性粒细胞气道炎症中起关键作用。IL-17A主要作用于气道结构细胞，系统性地重塑它们的功能，创造一个有利于中性粒细胞持续招募、激活和存活的微环境。这是中性粒细胞哮喘对糖皮质激素治疗反应不佳的重要病理基础

治疗意义

近年来，针对中性粒细胞炎症通路的新治疗方法因吸入性糖皮质激素在某些哮喘亚型中的效果有限而受到越来越多的关注。针对Th17/Treg轴的关键治疗策略总结在表2中，该表提供了代表性药物、临床开发状态、疗效和每种方法的局限性的比较概述。以下部分将讨论这些策略

讨论与展望

传统的以Th2细胞为中心的模型无法充分解释重度哮喘的病理生理学，特别是中性粒细胞亚型。本文回顾的证据支持Th17/Treg细胞免疫失衡是这一表型的关键驱动因素的观点，将环境刺激、微生物信号、代谢重编程和细胞可塑性整合到一个自我持续的炎症循环中。Th17细胞通过IL-17/CXCR2轴促进中性粒细胞炎症

CRediT作者贡献声明

姚白辉：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化，研究。宋超：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，监督。李世美：撰写——审稿与编辑。冉志玲：撰写——审稿与编辑，可视化。王超：撰写——审稿与编辑。吴密山：撰写——审稿与编辑，监督，概念化。袁青：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念化。

资助

本研究得到了西南医科大学科学研究基金（编号：2023ZYYQ06和2025JC152）以及彭州市人民医院与西南医科大学的科技战略合作项目（编号：2025PZXNYD18）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

感谢西南医科大学的免疫技术平台。