主观认知下降(Subjective Cognitive Decline, SCD)轨迹、阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)生物标志物与偶发轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)的关系

《JPAD-Journal of Prevention of Alzheimers Disease》：Subjective cognition trajectories, Alzheimer biomarkers, and incident mild cognitive impairment

　　

背景：主观认知下降(Subjective Cognitive Decline, SCD)在老年人中常见，可能代表阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)连续谱中的早期临床信号，但SCD纵向变化（即轨迹）的临床意义尚不清楚。 目的：确定自我报告或研究伙伴(Study Partner, SP)报告的认知下降轨迹能否预测进展为轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)，并反映AD特异性生物学模式。 设计、设置与参与者：汇总两项观察性队列数据，纳入基线淀粉样蛋白(Amyloid-β, Aβ)状态明确、有重复SCD评估及临床随访的认知未受损(Cognitively Unimpaired, CU)参与者，共770例，中位随访5.0年（四分位距4.0–7.0）。 测量：采用受试者及研究伙伴填写的日常认知问卷(Everyday Cognition questionnaire, Ecog)评估SCD。线性混合效应模型检验SCD轨迹与Aβ状态及MCI进展的关联；Cox比例风险模型检验一年内的SCD变化是否预测MCI进展。 结果：Aβ阳性(Aβ?)参与者及最终进展为MCI者，其自我报告和SP报告的认知困难评分随时间的升高幅度更陡峭。在Aβ?参与者中，仅SP报告评分的升高可区分进展者与未进展者。SP报告Ecog评分一年内升高（相对于不变）预测MCI进展风险更高（风险比Hazard Ratio, HR=3.24；95%置信区间Confidence Interval, CI [1.73–6.07]），且该效应仅见于Aβ?参与者。 结论：研究伙伴报告的认知困难短期内的加重，可识别有较高近远期进展为MCI风险的Aβ?认知未受损老年人。采用SP报告进行纵向监测，可为老龄化人群早期风险分层和随访提供一种低负担且具临床相关性的方法。

《JPAD-Journal of Prevention of Alzheimers Disease》刊载的此研究，题为"主观认知下降(Subjective Cognitive Decline, SCD——指个体自感认知功能较以往减退，但标准化神经心理测验仍在正常范围)轨迹、阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)生物标志物与偶发轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)的关系"，由Elizabeth Kuhn等人开展，以下是全文解读。

【研究背景】

主观认知下降(SCD)见于约三分之一65岁以上人群，部分会进展为MCI或AD痴呆，但多数长期稳定，其预后异质性大。SCD倡议提出数项"SCD-plus"特征可提高风险预测价值，包括研究伙伴(Study Partner, SP)证实下降及症状持续存在。既往多依赖单时间点或简单的症状持续与否（是/否）判断，忽略了症状严重度的渐进变化，且随病程推进患者对自身缺陷的洞察力(insight)下降使SP报告更具价值。目前不清楚SCD纵向轨迹（特别是短期变化）能否超越基线评估，在早期识别Aβ病理背景下将进展为MCI的高危认知未 impaired(CU)老人，本研究旨在填补这一空白。

【主要技术方法】

研究人员合并德国DZNE纵向认知损害与痴呆研究(DELCODE, N=490)与北美阿尔茨海默病神经影像计划(ADNI2/ADNI3, N=280)两个队列，共纳入770名基线认知未受损(CU)、有Aβ状态、完成基线与至少一次随访自我及SP版日常认知量表(Everyday Cognition questionnaire, Ecog, 39项，1=无改变～4=持续变差，取均值)者。Aβ及核心1期Tau(T₁)经PET、脑脊液CSF或血浆检测并按队列特定阈值分类。计算认知觉察指数(Cognitive Awareness Index, CAI=自我Ecog?SP Ecog)与累积Ecog(自我+SP Ecog)。一年变化量(ΔC1)＝首次随访Ecog?基线Ecog，按时间加权后分为升高/降低/不变(±5%总分范围以内)。线性混合效应模型(with随机截距和斜率)分析Ecog纵向轨迹与Aβ状态、MCI进展(iMCI)及三者交互作用；Cox比例风险模型检验ΔC1对iMCI进展的预测价值，校正年龄、性别、教育年限及队列。

【研究结果】

3.1. Participant characteristics

770人中位年龄69.9岁，52.6%女性，分为Aβ?稳定(n=462)、Aβ?稳定(n=177)、Aβ?iMCI(n=69)、Aβ?iMCI(n=62)。Aβ?组女性占比更低、APOE ε4携带者更多；进展为MCI者更多来自记忆门诊且基线简易精神状态检查(Mini Mental State Examination, MMSE)略低；Tau阳性(T⁺)在Aβ?iMCI组最常见。

3.2. Longitudinal changes in Ecog reports

基线时iMCI组自我及SP Ecog均高于稳定组(P≤0.01/＜0.001)，Aβ?与Aβ?间无基线差异。随时间推移，iMCI组及Aβ?组自我与SP Ecog升幅均显著陡于各自参照组(P＜0.001)。仅SP Ecog存在时间×Aβ状态×进展的三向交互(P＜0.001)，Aβ?iMCI组SP Ecog升幅最陡峭；Aβ?亚组内时间×进展交互亦显著(P＜0.001)，Aβ?亚组SP Ecog基本持平。自我报告未能在Aβ?中区分进展者与未进展者。

3.3. Risk of progression to MCI risk according to one-year Ecog changes

SP Ecog一年升高预测iMCI进展(HR=3.24, 95%CI[1.73–6.07], P＜0.001)，降低无额外风险；自我Ecog一年变化及基线条目均无预测价值。分层显示SP Ecog升高仅在Aβ?者具预测性(HR=4.18, 95%CI[1.80–9.73], P＜0.001)，Aβ?中不显著。多元Cox模型中控制自我Ecog后SP Ecog升高仍显著(HR=3.93, 95%CI[1.82–6.49], P＜0.001)。

3.4. Complementary analyses

3.4.1. Combined SCD reports

累积Ecog纵向升幅在iMCI及Aβ?组更陡，且有三向交互(P＜0.001)；CAI Ecog在Aβ?iMCI组逐渐负向偏移（SP报告高于自我，提示觉察下降），但一年CAI或累积Ecog变化量不预测MCI进展。

3.4.2. By initial-stage AD biomarkers

在含Tau数据亚组(n=710)，Aβ⁺T₁⁺与Aβ⁺T₁^?者自我及SP Ecog升幅均陡于Aβ^?T₁^?；三向交互(time×进展×AβT)在所有Ecog指标显著(P＜0.001)，SP及累积Ecog可区分Aβ⁺iMCI与Aβ^?iMCI。

【讨论与结论翻译】

本纵向CU老人研究发现，SP报告的认知困难随时间的升高幅度——尤其短期(一年内)加重——与Aβ?个体后续进展为MCI相关联，而自我报告变化不能在Aβ?中区分进展者与稳定者。基线SCD严重度与未来MCI有关但不反映Aβ状态，随时间推移Aβ?及进展者Ecog升幅更陡，提示SCD横断面水平与纵向变化捕获AD连续谱不同阶段。SP报告的纵向变化提供超越基线生物标志物的预后信息。一年SP Ecog升高使Aβ? CU老人MCI进展风险增至约3～4倍，支持短期SP为基础的SCD变化可作为动态"SCD-plus"特征用于早期风险分层。认知觉察指数(CAI Ecog)在Aβ⁺T₁⁺进展者中呈负向偏移反映早期洞察力丧失，但短期CAI变化不预测近期进展。局限性含两队列招募与检测异质性、样本教育及族裔偏倚、SP评估要求社会支持、短期变化子样本tau及痴呆转换事件较少、Aβ/Tau仅基线测得。

结论：在Aβ阳性认知未受损老年人中，研究伙伴报告的主观认知下降(SCD)症状严重度——尤其是短期内的加重——与后续进展为轻度认知障碍(MCI)相关联。对这些SP报告的纵向监测有望成为低负担手段，在明显认知损害出现前识别有较高短期认知衰退风险的个体，纳入早期检出框架可支持更及时的临床随访与针对性预防策略，延缓老龄化人群出现有临床意义的认知下降。