KAP1通过SUMO化作用稳定SR-A蛋白，从而促进糖基化低密度脂蛋白（glycated LDL）的跨细胞转运，并加速动脉粥样硬化的进程

《Cellular & Molecular Biology Letters》：KAP1 SUMOylates and stabilizes SR-A to facilitate glycated LDL transcytosis and accelerate atherosclerosis

　　

摘要

背景

动脉粥样硬化（AS）相关的心血管疾病是全球死亡的主要原因。糖化低密度脂蛋白（G-LDL）在血管内皮下的过度积聚会促进动脉粥样硬化的发生。此外，G-LDL还参与促进清道夫受体A（SR-A）的表达，增加内皮细胞（ECs）中对G-LDL的跨细胞转运，从而加速动脉粥样硬化的进程。然而，G-LDL促进SR-A表达的具体机制尚未明确，这也是本研究的目的所在。

方法

通过共免疫沉淀（co-IP）结合免疫印迹和免疫荧光技术在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中验证了E3 SUMO连接酶KRAB结构域相关蛋白1（KAP1）与SR-A之间的蛋白质-蛋白质相互作用。研究了KAP1沉默或过表达的HUVECs对G-LDL的摄取和跨细胞转运情况。通过共IP结合免疫印迹技术确定了KAP1对SR-A去泛素化和SUMO化的影响。通过在ApoE^?/?小鼠中采用腺病毒介导的敲低实验来探讨KAP1在G-LDL诱导的动脉粥样硬化中的作用。

结果

研究发现KAP1是SR-A的增强因子，可促进其表达。KAP1与SR-A结合，并促进SR-A的赖氨酸（K）22位点的SUMO1修饰，这阻碍了K48位点的泛素化及SR-A的蛋白酶体降解。KAP1的缺失在体外和体内均减弱了G-LDL诱导的SR-A激活，减少了主动脉中的G-LDL积聚，从而降低了小鼠模型中的动脉粥样硬化易损斑块形成。

结论

本研究揭示了SUMO化与泛素化之间的相互作用机制，这种相互作用调控着SR-A的稳定性，表明KAP1是控制内皮细胞中SR-A周转的关键分子开关。这些发现为G-LDL加速动脉粥样硬化的机制提供了理论基础。

图形摘要

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