AARS1通过重新调节Akt和NF-κB信号通路来促进糖尿病肾病的发生，从而抑制自噬并维持炎症状态

《Cellular & Molecular Biology Letters》：AARS1 promotes diabetic kidney disease through rewiring Akt and NF-κB signaling to suppress autophagy and sustain inflammation

　　

摘要

背景

糖尿病肾病（DKD）的特点是代谢重编程、自噬功能障碍和慢性炎症，但这些过程之间的分子机制尚未完全明了。乳酸化已成为糖尿病组织中一种重要的代谢-表观遗传调控机制。最近发现丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）具有乳酸转移酶活性，但AARS1介导的乳酸化是否以及如何影响肾小管应激反应和DKD的进展仍不清楚。

方法

在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型和db/db糖尿病小鼠模型中使用了肾脏特异性的Aars1基因敲除小鼠，并进行了β-丙氨酸处理。在高糖条件下培养的人类近端肾小管上皮细胞（包括通过CRISPR/Cas9技术敲除AARS1的细胞）被用于机制研究。通过CUT和Tag分析、ChIP检测以及荧光素酶报告基因实验来分析AARS1依赖的转录程序。

结果

在糖尿病肾脏中，AARS1的表达上调，它直接对Akt和NF-κB的p65亚基进行乳酸化，增强了它们的磷酸化和激活。这种修饰促进了自噬功能障碍、炎症细胞因子的表达、肾小管损伤和巨噬细胞的积聚。CUT和Tag分析进一步揭示了AARS1对HK2、PFKP、ZEB1和PPP6C的转录调控作用，表明AARS1与糖酵解重编程和纤维化信号通路相关。从机制上看，AARS1在糖酵解-乳酸-NF-κB的反馈回路中发挥作用：糖酵解产生的乳酸增加了NF-κB的乳酸化及其激活，从而促进了AARS1的转录，进一步加剧了糖酵解重编程和慢性肾小管应激。通过基因删除Aars1或使用β-丙氨酸进行药物抑制，可以减少蛋白质的乳酸化，恢复自噬功能，减轻炎症，并显著延缓两种糖尿病小鼠模型中的DKD进展。

结论

这些发现表明AARS1是一种代谢-表观遗传放大器，它重新调控了依赖于Akt和NF-κB的信号通路，从而维持糖尿病肾病中的慢性肾小管应激和纤维化重塑，突出了AARS1-乳酸化轴作为潜在的治疗靶点。