基于铁死亡（Ferroptosis）的治疗策略通过调控铁代谢和SLC7A11蛋白，成功克服了患者来源的胰腺癌类器官对奥沙利铂（Oxaliplatin）的耐药性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Ferroptosis-based therapeutic strategy targeting iron metabolism and SLC7A11 overcomes oxaliplatin resistance in patient-derived pancreatic cancer organoids

　　

摘要

背景

奥沙利铂耐药性仍然是胰腺癌（PC）治疗中的一个重大挑战。铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化，已成为克服化疗耐药性的有希望的治疗靶点。本研究探讨了诱导铁死亡是否能够克服胰腺癌中的奥沙利铂耐药性。

方法

我们建立了42个患者来源的胰腺癌类器官（PDPCOs），并进行了全面的分子分析，包括全外显子组测序、RNA测序和药物反应检测。评估了细胞活力、脂质过氧化、铁水平、线粒体功能以及药物协同作用。根据候选生物标志物进行了生存分析和差异基因表达分析。

结果

转录组分析显示，在奥沙利铂耐药的PDPCOs中存在与铁死亡相关的显著变化，包括铁死亡抑制基因的富集减少。铁死亡诱导剂青蒿琥酯（ART）能够协同增强奥沙利铂在细胞系和PDPCOs中的抗癌效果。机制研究表明，联合治疗通过促进脂质过氧化、细胞内铁积累和线粒体功能障碍诱导了铁死亡。联合治疗显著抑制了PDPCO来源的异种移植模型中的肿瘤生长。ART/OXA治疗上调了铁转运蛋白转铁蛋白受体（TFRC）和二价金属转运蛋白1（DMT1）的表达，从而促进了铁死亡的发生。溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的过表达通过抑制铁死亡而赋予了对奥沙利铂和ART的双重耐药性，而其敲低或用erastin进行药理学抑制则使耐药细胞对联合治疗敏感。值得注意的是，ART、奥沙利铂和erastin的三联组合有效克服了双重耐药的PDPCOs的耐药性。

结论

基于铁死亡的治疗策略可以克服胰腺癌中的奥沙利铂耐药性，这支持进一步研究SLC7A11作为基于铁死亡的治疗反应性的候选生物标志物。