英国医用大麻登记数据库(UK Medical Cannabis Registry)：基于大麻类药用产品(CBMPs)治疗关节过度活动相关性慢性疼痛临床结局的更新分析

《Clinical Rheumatology》：UK Medical Cannabis Registry: an updated analysis of clinical outcomes of medicinal cannabis therapy for hypermobility-associated chronic pain

　　

摘要：本研究的主要目的是评估接受大麻类药用产品(cannabis-based medicinal products, CBMPs)处方治疗的关节过度活动相关性慢性疼痛患者在疼痛特异性及一般健康相关生活质量方面的变化。研究人员采用病例系列设计，利用英国医用大麻登记数据库(UK Medical Cannabis Registry)的数据，主要结局指标为24个月内简明疼痛量表(Brief Pain Inventory, BPI)、疼痛视觉模拟评分尺(Pain Visual Analogue Scale, VAS)、简版麦吉尔疼痛问卷-2(Short-Form McGill Pain Questionnaire-2, SF-MPQ-2)、欧洲五维健康量表-五水平(EQ-5D-5L)指数值、广泛焦虑量表-7(Generalised Anxiety Disorder-7, GAD-7)及单条目睡眠质量量表(Single-item Sleep Quality Scale, SQS)的变化。采用重复测量方差分析(repeated measures analysis of variance)评估随时间的变化，对显著发现进行事后两两比较(post hoc pairwise comparisons)。共分析240例患者，重复测量方差分析显示所有患者报告结局指标(patient-reported outcome measures, PROMs)均发生变化(p < 0.001)。BPI分量表、SF-MPQ-2及疼痛VAS的事后两两比较显示自基线至各后续时间点均有改善(p < 0.001)。至24个月时，分别有56.67%(n=136)和61.25%(n=147)的受试者报告BPI严重程度和干扰度达到临床显著改善；SF-MPQ-2(47.08%, n=113)和疼痛VAS评分(60.00%, n=144)亦报告临床显著改善。结论：在本真实世界队列中，CBMP治疗与关节过度活动相关性慢性疼痛患者结局的持续改善相关，上述发现支持需进一步开展对照研究以确定因果关系。

论文解读：《Clinical Rheumatology》——英国医用大麻登记数据库(UK Medical Cannabis Registry)：基于大麻类药用产品(CBMPs)治疗关节过度活动相关性慢性疼痛临床结局的更新分析

研究背景

关节过度活动谱系障碍(hypermobility spectrum disorders, HSD)及Ehlers-Danlos综合征(Ehlers-Danlos syndrome, EDS)，尤其是其中可遗传的连接组织病——高活动型EDS(hypermobile EDS, hEDS)，其特征为关节过度活动并伴有脱位、亚脱位及多系统结缔组织异常。此类患者几乎均罹患致残性慢性疼痛，常混合伤害性、神经病理性及伤害可塑性(nociplastic)机制，而常规非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)、阿片类药物及普瑞巴林等抗神经痛药物疗效有限（仅约40%有轻微改善）且伴随胃肠副作用、直立性低血压、耐受及阿片使用障碍(opioid use disorder, OUD)风险。内源性大麻素系统(endocannabinoid system, ECS)通过调节兴奋性/抑制性网络及突触可塑性参与痛觉调制，Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-tetrahydrocannabinol, THC)作为CB1/CB2受体部分激动剂及大麻二酚(cannabidiol, CBD)通过抑制脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)提升Anandamide(AEA)水平，为治疗提供机制依据。既往系统综述及随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs)虽提示CBMPs对广义慢性非癌痛有效，但无专门针对HSD/hEDS人群的研究。此前英国医用大麻登记数据库(UK Medical Cannabis Registry, UKMCR)的初步分析样本量较小、随访较短（≤18个月），缺乏长期超动特异性证据。因此，研究人员开展此项24个月大样本观察性研究以填补该空白。

主要技术方法概述

研究人员提取UKMCR中确诊原发性HSD/hEDS、年龄≥18岁、入组≥2年且基线完成患者报告结局指标(patient-reported outcome measures, PROMs)的患者(n=240)，排除超动为次要适应症或基线数据不全者。采用前瞻性登记队列设计，于基线及治疗后1、3、6、12、18、24个月采集PROMs：简明疼痛量表短版(Brief Pain Inventory short form, BPI)、简版麦吉尔疼痛问卷-2(SF-MPQ-2)、疼痛视觉模拟评分尺(Pain VAS 0–10)、欧洲五维健康量表-五水平(EQ-5D-5L)及其指数值、广泛焦虑量表-7(GAD-7)、单条目睡眠质量量表(Sleep Quality Scale, SQS 0–10)及患者总体变化印象(Patient Global Impression of Change, PGIC)；记录不良事件(adverse events, AEs)并按常见不良反应术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Eventsv4.0, CTCAE v4.0)分级；计算口服吗啡等效剂量(oral morphine equivalents, OME)及普瑞巴林等效剂量(pregabalin equivalents, PGE)。缺失数据用链式方程多重插补(multiple imputation by chained equations, MICE)处理；PROMs时间变化用重复测量方差分析(repeated measures ANOVA)检验，显著者行Bonferroni校正事后两两比较；用单变量及多变量Logistic回归分析达最小临床重要差值(minimal clinically important difference, MCID)的预测因子，显著性设为p<0.050，使用R软件分析。

研究结果

Eligibility（合格性筛选）

从UKMCR 34,563例初筛，经排除基线PROM不完整、入组不足2年及超动非首要诊断者，最终纳入240例(0.69%)。

Baseline demographics（基线人口学特征）

平均年龄为37.83(±10.59)岁，女性占80.83%(n=194)，49.17%无业；平均BMI 27.00(±7.01) kg/m2；中位Charlson合并症指数1.00；49.17%从不吸烟，15.83%现吸烟；49.17%为CBMP治疗前现用大麻者，36.67%为大麻初用(na?ve)。

CBMP formulations and doses（CBMP制剂与剂量）

基线时92.08%用中链甘油三酯油剂(n=221)，51.25%用干花(n=123)；至24个月油剂降至75.00%。基线中位CBD日剂量20.00(IQR 2.00–50.05)mg、THC 7.50(IQR 1.00–21.00)mg；24个月时升至CBD 26.05(IQR 16.50–66.08)mg、THC 125.50(IQR 19.31–244.50)mg，体现个体化滴定。

PROMs（患者报告结局指标）

重复测量ANOVA示所有疼痛相关PROMs随时间变化均显著(p<0.001)。BPI干扰度降幅最大（24个月均值差?2.36±3.91, p<0.001），疼痛VAS(?1.87±3.73)、BPI严重程度(?2.03±2.93)也持续改善至24个月；SF-MPQ-2持续改善至18个月但24个月较基线无显著差异(p=0.682)；EQ-5D-5L指数及各随访点均优于基线(p<0.001)；SQS睡眠评分改善持续至24个月(p<0.010)；GAD-7焦虑评分降低持续至6个月(p<0.001)。达MCID比例：BPI干扰度61.25%(n=147)、BPI严重程度56.67%(n=136)、SF-MPQ-2 47.08%(n=113)、疼痛VAS 60.00%(n=144)。PGIC中位数由1个月时的5分逐步升至24个月6分[2–7]。

Concomitant opioid and gabapentinoid use（合并阿片及加巴喷丁类用药）

基线平均OME 51.19(±107.74) mg/d；12、18、24个月阿片剂量显著降低(p<0.050)；PGE各时间点较基线无变化(p=1)。

Adverse events（不良事件）

25.00%(n=60)报告共743例次AE，最常见为头痛(22.08%)、疲劳(20.00%)、嗜睡(18.33%)；按CTCAE分级：轻度41.18%、中度42.67%、重度15.88%、危及生命0.27%。多变量Logistic回归示年龄>50岁AE发生 odds ratio(OR)=3.52(95% CI:1.19–10.93, p=0.025)。

Logistic regression（Logistic回归预测因子分析）

基线差睡眠质量(SQS 0–3)是BPI干扰度(多变量OR=3.94, 95% CI:1.46–10.96, p=0.007)及BPI严重程度(单变量OR=2.27)改善的正向预测因子；治疗前现用大麻者BPI干扰度改善更好(OR=2.52, p=0.029)；低BMI(<20 kg/m2)与BPI严重程度改善几率降低相关(OR=0.34)；高BMI(30–34.99 kg/m2)与SF-MPQ-2改善几率降低相关(多变量OR=0.20, p=0.002)；基线GAD-7≥5分预示焦虑改善几率更高(p<0.001)。CBMP剂型及THC/CBD四分位剂量未呈一致关联。

讨论与结论总结

本研究为迄今针对HSD/hEDS人群最大样本、最长随访(24个月)的CBMP真实世界观察，证实CBMPs与疼痛、焦虑及睡眠的持续改善和生活质量提升相关，约半数以上达临床重要改善，并在12–24个月观察到阿片节俭(opioid-sparing)效应，支持其在慢性疼痛多药联用及OUD高危人群中的辅助地位。THC通过刺激β-内啡肽及调制μ-阿片受体与阿片协同镇痛，CBD具抗焦虑及提升内源性大麻素张力作用，二者联用可能优化效价。局限性含无对照组无法推断因果、未系统记录物理治疗及非阿片镇痛药变动、hEDS与HSD未细分、24个月失访致潜在归因偏倚（已用MICE处理）。年龄>50岁AE风险升高需密切监测。未来需RCT验证。

结论原文翻译：

本项研究提供了CBMPs用于关节过度活动相关性慢性疼痛患者为期24个月的真实世界评估，证明其对疼痛、焦虑及睡眠相关结局产生长期持续性改善，并夯实健康相关生活质量。尽管为观察性设计，本研究对满足该显著未被满足的治疗需求领域提供了重要洞见。这些发现不应被解释为提倡对关节过度活动相关性慢性疼痛无差别处方CBMPs；相反，年龄>50岁与较高不良事件发生几率相关，值得处方后更密切监测（尤需注意嗜睡、疲劳及直立性症状）。未来需随机对照试验评估CBMPs疗效以确定其临床应用价值，消除观察性研究固有局限。