综述：冠状动脉旁路移植术后以患者为中心的抗血小板治疗

《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》：Patient-centred anti-platelet therapy following coronary artery bypass graft surgery

　　

尽管终身阿司匹林单药治疗仍是冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft surgery, CABG）后的标准治疗，但最佳抗血小板策略仍是持续争论的主题。证据反对“一刀切”的策略，并支持以患者为中心的方法。抗血小板治疗决策应包含出血风险，这通常是多因素的，需要根据患者特征和手术因素进行仔细的个体化评估。移植物选择也应考虑，因为CABG后的移植物失败仍是一个重要问题，且根据移植物类型而异，突出了抗血小板治疗的关键作用。隐静脉移植物（saphenous vein grafts, SVGs）特别容易发生早期血栓形成和晚期动脉粥样硬化变性，因此优化抗血小板治疗对于保持SVGs通畅性尤为重要，而其对动脉移植物的影响则不甚明确。当前指南建议主要外推自涉及急性或慢性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes, ACS; chronic coronary syndromes, CCS）患者接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）或药物治疗的研究。临床表现也是抗血小板策略的关键决定因素。尽管当前指南支持ACS患者在CABG后恢复双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy, DAPT），但这些建议主要继承自更广泛ACS试验的CABG亚组，而非专门的CABG随机研究，且近期CABG特异性证据质疑了在此背景下常规使用替格瑞洛为基础的DAPT。CCS的DAPT仅在选定的低出血风险患者中考虑。尽管观察性和随机数据表明DAPT可以改善SVGs通畅性，但这并未一致转化为短期临床获益，且被增加的出血风险所抵消。事实上，新兴证据表明，缩短或降阶的DAPT策略可能在移植物保护和出血之间提供更有利的平衡。

引言
抗血小板治疗是冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）一级和二级预防的关键要素。接受CABG手术的患者需要终身抗血小板治疗以预防移植物失败风险并降低心血管事件风险，因为CABG的临床获益取决于长期移植物通畅性。旁路移植物的通畅性可预防心肌梗死（myocardial infarction, MI）并减少重复血运重建的需要。CABG后的最佳抗血小板策略仍不确定。大多数CABG患者使用阿司匹林进行单药抗血小板治疗（single antiplatelet therapy, SAPT）。然而，选定的患者接受由阿司匹林加口服P2Y12受体抑制剂组成的DAPT，特别是在血栓风险较高时，例如近期PCI或ACS的情况下。一些患者接受联合抗血栓方案，包括SAPT或DAPT加口服抗凝剂（oral anticoagulation, OAC），特别是那些患有心房颤动（atrial fibrillation, AF）的患者。CABG后抗血栓治疗的问题在于需要以患者为中心平衡缺血和出血风险。确实，虽然抗血栓治疗降低了缺血风险，但它同时增加了出血风险，取决于患者特征、治疗类型和持续时间。只有少数随机临床试验专门针对CABG人群进行；因此，当前指南建议主要外推自涉及接受PCI或药物治疗的急性或慢性冠状动脉综合征患者的研究。然而，重要的是要认识到CABG后的生理学与PCI后根本不同。PCI主要针对治疗血流限制性病变，而CABG提供病变远端的血流，因此预防未来病变。本文是基于当前证据和指南建议关于CABG后抗血小板治疗的共识。
移植物通畅性和失败率
实现长期移植物通畅性是CABG后的基本要求；然而，移植物失败仍然发生，并且是一个重要的临床问题，因为它与MI和重复血运重建风险增加相关。移植物失败率根据CABG中使用的移植物类型而异。SVGs显示出一年通畅性率在81%至98%之间。中期SVGs通畅性，在5至7年之间评估，下降到75%–86%，而长期通畅性（≥10年）报告为55%–60%。在这些研究中，大多数患者在广泛使用他汀类药物和更强效抗血小板药物之前被研究；更近期的研究表明通畅性率约为70%。SVGs失败的时间点跨越早期（0–30天）、中期（1–12个月）和晚期（>1年）术后阶段，为失败机制提供了见解。早期移植物失败（小时至<一个月）通常由内皮和平滑肌细胞损伤继发的急性血栓形成驱动。在CABG后一个月至一年之间，失败的主要机制是内膜增生。12个月后，SVGs失败更常见地由动脉粥样硬化变化驱动，包括泡沫细胞积累、坏死核心形成和胆固醇沉积。相比之下，动脉移植物显示出 superior 长期耐久性。左胸廓内动脉（left internal thoracic artery, LITA）显示出一年通畅性率为93%–96%，5年为88%–94%，≥10年为85%–90%。同样，桡动脉（radial artery, RA）显示出高通畅性，一年率为89%–92%，5年为90%–98%，10年为89%–91%，如RAPCO试验报告。动脉移植物失败通常由技术问题和竞争性血流或痉挛在早期引起，而晚期失败主要由原发性CAD的缓慢动脉粥样硬化进展驱动。然而，近年来冠状动脉旁路移植物的通畅性显著改善。一半冠状动脉旁路移植物在10年内失败的事实基于历史数据。近期报告支持更好的移植物性能，LITA通畅性率为90%，桡动脉为85%，静脉移植物为70%，在CABG后中位随访8.6年。鉴于CABG患者中使用各种移植物的通畅性差异，抗血小板和抗血栓策略可能因移植物类型而具有不同效果。SVGs特别容易发生早期血栓形成和晚期动脉粥样硬化变性，使移植物通畅性高度依赖有效的血小板抑制。相比之下，动脉移植物显示出 superior 固有抗血栓和抗动脉粥样硬化能力，这可能部分解释了其持续的长期通畅性。因此，优化抗血小板治疗对于保持SVGs通畅性尤为关键，而其对动脉移植物的相对影响尚未明确表征。
常用抗血小板药物
CAD中使用的主要抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷。阿司匹林通过乙酰化其活性位点附近的丝氨酸残基不可逆地抑制血小板环氧合酶-1（cyclooxygenase-1, COX-1），从而抑制血栓素A?（thromboxane A?）产生和血小板聚集。阿司匹林仍是CABG后抗血小板治疗的基石，并推荐终身使用。P2Y12受体抑制剂代表第二主要类别的抗血小板药物。氯吡格雷和普拉格雷是噻吩并吡啶前药，在肝脏激活后不可逆地抑制血小板P2Y12受体，而替格瑞洛是直接作用、可逆的P2Y12抑制剂，起效更快。普拉格雷和替格瑞洛比氯吡格雷提供更强的血小板抑制，但与更高的出血风险相关。平衡P2Y12抑制剂的抗血小板效力和出血风险仍是关键临床挑战。在TRITON–TIMI 38 CABG队列的回顾性分析中，普拉格雷与增加的围手术期出血相关，但与接受CABG的ACS患者中氯吡格雷相比，30天和长期死亡率（中位随访15个月）显著降低，表明尽管出血风险更大，但有潜在生存获益。同样，在PLATO试验的CABG亚组中，替格瑞洛加阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林相比，显著降低了总死亡率和心血管死亡率（12个月随访），没有增加CABG相关出血，支持更强效的DAPT。这些死亡率获益在相对短期至中期随访（12–15个月）中观察到，证明了更强效P2Y12抑制（替格瑞洛和普拉格雷）在CABG ACS患者中的早期影响。然而，应该注意的是，两项试验均非专门设计评估CABG患者的术后抗血小板策略。
出血风险评估
在CABG患者中，出血风险明显高于PCI后，且临床后果更严重。CABG涉及肝素化、多个吻合口和体外循环诱导的凝血病。因此，早期术后出血可能导致填塞、再探查、感染和死亡率增加。出血也有长期后果，如影响生活质量和长期生存。手术出血最常见于术后24小时内，此时与体外循环相关的血小板功能障碍最明显，并在此后开始正常化。因此，通常不建议在最初24小时内启动第二种抗血小板药物。超过此期间，应根据患者特征、合并症和手术方面重新评估出血风险。当出血风险超过临界阈值时，应避免添加第二种抗血小板药物，即使在高缺血风险患者中，因为CABG中出血相关的危害大于后期任何潜在益处。分析这些因素如何单独和组合影响出血风险通常具有挑战性。因此，可以使用风险分层工具来辅助决策过程。PRECISE-DAPT评分最初开发用于预测接受冠状动脉支架置入术患者的院外出血风险，也在CABG人群中进行了评估。在一项超过22,000名CABG患者的大型瑞典观察性研究中，PRECISE-DAPT仅显示出中等判别准确性，并且始终低估了接受DAPT治疗患者的出血风险。学术研究联盟高出血风险（Academic Research Consortium High Bleeding Risk, ARC-HBR）标准定义接受PCI的患者为高出血风险，如果他们满足特定标准。然而，该分类不直接适用于CABG患者，因为它源自并在接受双联抗血小板治疗的PCI人群中验证，未考虑心脏手术特有的围手术期出血风险和手术因素。然而，有其他针对CABG患者的特定风险评分系统，包括Papworth和TRUST。其中，WILL-BLEED评分显示出 superior 判别能力。风险模型涉及的变量包括术前贫血、女性性别、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<45 ml/min/1.73 m2、停用强效抗血小板药物少于五天、术前危重状态、ACS和围手术期抗凝剂使用。欧洲CABG多中心研究和围手术期出血通用定义（Universal definition of perioperative bleeding, UDPB）分类使用术后变量标准化报告心脏手术后的围手术期出血，如输血需求和再探查。然而，由于它们是回顾性应用且不提供实时临床决策信息，在常规CABG实践中用途有限，很少在研究环境之外使用。最终，这些评分都没有在临床实践中常规使用。目前可用的模型具有非常温和的敏感性和特异性，并且源自单中心队列或选定人群。因此，最佳出血风险评估需要整合手术和患者因素以及临床医生判断，风险评分作为辅助。
血小板功能测试
血小板在止血中发挥核心作用，通过在血管损伤部位快速形成栓子。血小板功能受损增加出血风险，而血小板反应性增加与血栓风险增加相关。血小板功能测试，如聚集测定和流式细胞术，在实验室进行，而即时检测系统允许在实时临床环境中进行床边测试以评估血小板疾病和监测抗血小板治疗。术前血小板功能测试可能在选定患者中用于指导接受抗血小板治疗的心脏手术时机。当前指南推荐的洗脱期未考虑血小板恢复的个体变异性。观察性研究表明，术前测量血小板功能可以帮助识别低或高血小板反应性患者，允许以患者为中心的方法确定手术时机，并可能减少出血并发症。相比之下，血小板功能测试在术后环境中的作用仍不确定。即时血小板功能测试显示在预测心脏手术中失血和输血需求方面能力可变。在某些情况下，其使用与显著减少失血和血液制品输血相关。这些发现应谨慎解释。在CABG患者中，体外循环诱导血小板活化和功能障碍，术后出血本质上是多因素的；因此，单独的血小板功能测试对严重出血的阳性预测值有限。关于指导抗血小板治疗，PCI人群中的随机试验表明，血小板功能引导策略可以短期减少缺血和出血事件。然而，在心脏手术背景下，血小板功能测试无法可靠区分药物相关血小板抑制与手术诱导的血小板功能障碍，当前指南不支持其常规使用以指导术后抗血小板治疗。尽管如此，在高度选择的非常规临床场景中，可考虑作为个体化基础上临床判断的辅助。
基因型测试
氯吡格雷的代谢依赖于CYP2C19酶活性。编码CYP2C19酶的基因具有高度多态性，导致一些个体具有功能缺失等位基因，因此CYP2C19酶活性降低或无活性（约30%的人群）。因此，这些患者是慢代谢者，氯吡格雷反应性降低。基因型引导抗血小板治疗的证据几乎完全来自PCI人群，CABG患者的数据有限。几项随机试验在PCI环境中评估了基因型引导策略。在POPULAR Genetics试验中，STEMI患者接受初级PCI时，CYP2C19基因型引导策略在血栓形成结局方面不劣于常规替格瑞洛或普拉格雷，并显著减少出血。在TAILOR PCI试验中，接受PCI的患者携带CYP2C19功能缺失变异，基因型引导P2Y12抑制剂策略与常规氯吡格雷治疗相比，在12个月时未显著减少缺血事件。因此，尽管理论上具有缺陷基因的患者可能能够切换到普拉格雷或替格瑞洛（无基因多态性），但这些发现表明基因型引导抗血小板升级的临床获益仍然有限、不一致，其在CABG人群中的适用性不确定。重要的是，可用证据几乎完全来自PCI人群，缺乏数据支持其在CABG患者中的应用。实际上，CABG后的基因型引导治疗不应被视为常规；然而，在高度选择的患者中，如果尽管怀疑反应不良，氯吡格雷仍是唯一可行的P2Y12抑制剂（例如，尽管坚持用药但仍有复发性移植物失败或复发性缺血事件），可以考虑在个体化、假设生成的基础上进行CYP2C19测试。
当前指南（欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科协会（EACTS）/美国心脏协会（AHA））
慢性冠状动脉综合征（CCS）
在因CCS接受CABG的患者中，终身阿司匹林治疗是抗血小板管理的基石，欧洲和美国指南一致推荐术后早期启动阿司匹林以减少移植物闭塞和缺血事件。美国心脏协会（AHA）推荐在术后6小时内开始阿司匹林（100–325 mg每日）并无限期继续，以预防SVGs闭塞和不良心血管结局（I类，A级证据）。同样，2024年欧洲心脏病学会（ESC）CCS管理指南推荐终身每日75–100 mg阿司匹林（I类，A级证据）。2024年EACTS指南进一步强调早期治疗的重要性，推荐低剂量阿司匹林在术后24小时内（最好6小时内）（重新）启动，以减少缺血事件和移植物失败（I类，B级证据）。尽管指南间剂量有细微差异，但一般临床实践是术后给予300 mg负荷剂量，然后终身维持剂量75 mg每日。CCS患者CABG后的DAPT不是常规推荐，但可在选定个体中考虑。根据AHA，为期一年的DAPT（阿司匹林加替格瑞洛或氯吡格雷）可能比单独阿司匹林改善静脉移植物通畅性。一致地，ESC/EACTS指南指出，DAPT可考虑用于移植物闭塞风险较高且出血风险较低的患者（IIb类，B级证据）。
急性冠状动脉综合征（ACS）
在ACS背景下接受CABG的患者，当前指南强烈推荐术后恢复DAPT，反映了该人群更高的缺血风险。2023年ESC ACS管理指南推荐，中断DAPT接受CABG的患者应在术后恢复DAPT至少12个月（I类，C级证据）。同样，2024年ESC/EACTS指南推荐，在近期ACS或既往PCI的患者中，应在安全后尽快恢复或启动DAPT，以降低支架血栓形成和主要心血管事件风险（I类，B级证据）。然而，重要的是要认识到，这一立场历史上主要基于源自更广泛PCI/ACS研究的CABG亚组证据，而非专门的CABG随机试验。
抗血小板单药治疗
阿司匹林单药治疗
三十多年来，阿司匹林一直是CAD患者的抗血栓药物选择。包含随机对照试验的大型荟萃分析一致表明，阿司匹林降低心血管死亡率和缺血事件。阿司匹林SAPT是大多数CABG后患者的标准治疗，特别是那些CCS患者。低剂量阿司匹林（75–100 mg每日一次）推荐基于广泛证据，显示减少心血管发病率和死亡率，包括既往MI患者。早期安慰剂对照随机对照试验证立了阿司匹林在预防SVGs闭塞后的作用。涉及1,443名患者的17项RCT荟萃分析显示，阿司匹林与安慰剂相比显著减少移植物闭塞（OR 0.60，95% CI 0.51–0.71；P < 0.0001）。在手术后6小时内启动低至中剂量阿司匹林（100–325 mg每日）与改善移植物通畅性相关，且无出血风险增加。阿司匹林也与CABG后死亡率和缺血并发症减少相关。
P2Y12抑制剂单药治疗
当前证据不支持P2Y12抑制剂单药治疗作为CABG后阿司匹林的替代。评估氯吡格雷或替格瑞洛单药治疗的试验未能证明其优于阿司匹林在SVGs通畅性方面。一项个体患者数据荟萃分析显示，替格瑞洛单药治疗与阿司匹林相比，移植物失败无显著减少，尽管点估计值有利于替格瑞洛（OR 0.86，95% CI 0.58–1.27）。
双联抗血小板治疗（DAPT）
CABG后DAPT的证据
几项研究表明DAPT可能减少CABG后的移植物失败和不良临床结局，特别是在呈现ACS的患者中。观察性和ACS试验亚组分析显示，在ACS后接受DAPT治疗的CABG患者中，移植物失败、全因死亡率和缺血事件减少。这种获益似乎与替格瑞洛为基础的DAPT更一致，而氯吡格雷的证据在CCS患者中仍然有限且不太令人信服。然而，这些研究并非专门设计确定CABG后的最佳术后抗血小板方案，因此其发现应被解释为假设生成而非决定性的。更近期的随机证据挑战了改善移植物通畅性转化为早期临床获益的假设。在TACSI试验中，Jeppsson等人将2,201名因ACS接受CABG的患者随机分配接受替格瑞洛加阿司匹林或单独阿司匹林一年。替格瑞洛为基础的DAPT与阿司匹林单药治疗相比，未减少死亡、心肌梗死、卒中或重复血运重建的复合终点发生率，但与显著更高的重大出血风险和净不良临床事件相关。这些发现与先前荟萃分析数据一致。包括1,316名患者和1,668个静脉移植物的四项随机试验的个体患者数据荟萃分析显示，替格瑞洛为基础的DAPT与单独阿司匹林相比，显著减少静脉移植物失败（11.2% vs. 20.0%），但代价是显著增加出血学术研究联盟（Bleeding Academic Research Consortium, BARC）2、3或5型出血事件风险（22.1% vs. 8.7%）。总之，可用证据表明，虽然DAPT，特别是替格瑞洛，可能改善移植物通畅性，但这并未一致转化为短期临床获益，且被过量出血所抵消。
DAPT的持续时间和降阶
鉴于CABG后移植物失败和出血的竞争风险，近期研究探索了缩短或降阶的DAPT策略。TOP-CABG试验直接解决了这个问题，比较了标准12个月DAPT与降阶策略（3个月DAPT后9个月阿司匹林单药治疗）。降阶治疗在移植物闭塞方面非劣效于标准DAPT（降阶DAPT组移植物闭塞发生率为10.79%，标准DAPT组为11.19%；差异?0.31%；95% CI ?3.13至2.52；p=0.008用于非劣效性），同时显著减少临床相关出血事件（DAPT 8.26% vs. 13.19%；HR 0.62；95% CI 0.48–0.81；p<0.001）。然而，更长期数据表明，DAPT的时机和人群背景可能至关重要。在DACAB试验中，500名接受CABG的患者（约三分之二呈现ACS）随机分配接受替格瑞洛加阿司匹林、替格瑞洛单独或阿司匹林单独治疗12个月。尽管一年时未观察到临床结局显著差异，但扩展5年随访显示，最初接受DAPT治疗的患者比阿司匹林单药治疗的主要不良心血管事件发生率更低。这种明显的长期获益与TACSI试验报告的1年中性临床结果形成对比。然而，DACAB试验规模较小，在单一国家进行，并包括常规血管造影评估移植物通畅性，支持早期移植物通畅性改善可能转化为延迟临床获益的假设。相比之下，TACSI是一项大型、实用、基于注册表的试验，在多个北欧国家进行，指南指导的医疗治疗接受率高，包括更强的二级预防，如高强度他汀类药物，整体事件率低，可能减弱任何延长DAPT的增量获益。更广泛地说，对二级预防措施依从性的差异，包括降脂治疗、血压控制和其他指南指导护理组成部分，可能影响长期结局，并进一步限制试验间的直接可比性。患者选择、背景出血风险、替格瑞洛依从性和随访持续时间的差异进一步限制了研究间的直接可比性。重要的是，TACSI中未评估移植物通畅性，无法建立血小板抑制与长期结局之间的机制联系。“降阶”一词不仅指缩短DAPT持续时间，还指降低P2Y12抑制剂效力，例如在初始高风险期后从替格瑞洛或普拉格雷切换到氯吡格雷。在PCI和ACS人群中，引导或非引导的基于效力的降阶策略已被证明可减少出血，且在选定患者中未明显丧失缺血保护。尽管没有专门试验评估CABG后的这种方法，但概念可以谨慎外推至精心选择的术后患者，其中持续DAPT有指征（例如，近期ACS或既往PCI），但出血风险在早期术后阶段后增加。总之，这些数据表明，任何延长DAPT的潜在长期获益可能仅限于选定人群，并且在缺乏一致早期临床获益的情况下仍然不确定，而缩短或降阶策略可能为许多患者提供更有利的疗效与安全性平衡。
与口服抗凝剂（OAC）的联合治疗
在需要口服抗凝的患者中（例如，非瓣膜性AF、静脉血栓栓塞（deep vein thrombosis/pulmonary embolism, DVT/PE）或机械心脏瓣膜），探索了联合治疗策略。在COMPASS试验的子研究中，Xa因子抑制剂利伐沙班，单独或与阿司匹林联合，与阿司匹林单药治疗相比，未减少一年移植物闭塞。这些发现不支持在缺乏其他指征的情况下常规使用基于口服抗凝剂的策略进行CABG后的移植物保护，同时认识到选定患者，例如那些具有高多血管风险的患者，可能仍然从超越移植物通畅性的系统血管保护策略中获益。对于既往有口服抗凝指征的患者，应在术后尽早临床可行时恢复OAC联合SAPT，如阿司匹林或氯吡格雷。由于出血风险升高，应避免三联抗血栓治疗。在CABG后12个月，停止抗血小板药物并单独继续OAC是合理的，与当前对接受PCI的AF患者建议一致。
移植物类型和手术策略
CABG后移植物通畅性的临床相关性强烈受移植物类型和手术后时间影响，这一区分在解释抗血小板文献时至关重要。CABG后强化抗血小板治疗的基本原理，包括DAPT的潜在获益，主要涉及预防早期SVGs血栓形成。SVGs比动脉移植物更容易发生早期血小板介导的血栓闭塞和晚期动脉粥样硬化变性，使它们成为增强血小板抑制可能合理改善移植物通畅性的主要基质。因此，大多数CABG特异性证据表明DAPT改善移植物通畅性主要由SVGs结局而非动脉移植物驱动。相比之下，动脉移植物，特别是LIMA，具有 superior 长期通畅性和不同的失败机制，包括技术因素、竞争性血流和痉挛，而非SVGs中看到的相同程度的血小板驱动血栓易感性。因此，常规DAPT改善动脉移植物通畅性的生物学原理不太令人信服，当前证据不支持假设动脉移植物从强化抗血小板治疗中获得与SVGs相同的益处。这一区分具有实际意义。在接受CABG伴有一个或多个SVGs的患者中，特别是在ACS或其他提示高血栓风险特征的背景下，DAPT的潜在通畅性获益可能更相关，尽管这必须与出血风险和当代试验中缺乏一致早期临床结局获益相权衡。相反，在接受多动脉移植的患者中，常规DAPT的增量原理可能减弱，在缺乏其他强化血小板抑制令人信服指征的情况下，阿司匹林单药治疗可能足够。因此，移植物选择和整体移植策略应在转向CABG后以患者为中心的抗血小板治疗时明确考虑。
结论
CABG后以患者为中心的抗血小板治疗需要与PCI根本不同的方法，治疗决策主要由手术出血风险、移植物类型和临床表现驱动，而非外推的基于PCI的策略。阿司匹林单药治疗仍是CABG后抗血小板治疗的基石。DAPT可能在精心选择的高风险患者中带来额外益处，特别是那些呈现ACS和接受SVGs移植的患者。这种潜在优势必须与更高的出血风险和当代CABG特异性试验中缺乏早期临床结局改善相权衡。新兴证据表明，缩短或降阶的DAPT策略可能提供更有利的疗效与安全性平衡。总之，可用证据支持在CABG后远离“一刀切”的抗血小板方案，转向以患者为中心的方法。未来研究应优先改进临床风险分层，可能包括血小板功能测试或基因型引导策略在高度选择患者中的作用。