《Diabetes Therapy》：Change in Effectiveness and Safety Parameters After Initiation of SGLT2 Inhibitors for Post-Transplant Diabetes Mellitus: A Real-World Observational Study
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摘要
引言：移植后糖尿病（PTDM）较为常见，且与心血管及肾脏风险增加相关。目前关于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗PTDM的长期有效性和安全性的证据仍有限。
方法：研究人员开展了一项单中心回顾性观察研究，纳入2017年1月至2025年7月期间
摘要
引言：移植后糖尿病（PTDM）较为常见，且与心血管及肾脏风险增加相关。目前关于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗PTDM的长期有效性和安全性的证据仍有限。
方法：研究人员开展了一项单中心回顾性观察研究，纳入2017年1月至2025年7月期间接受SGLT2抑制剂治疗的86例实体器官移植合并糖尿病患者。其中70例接受治疗≥6个月的患者被纳入疗效分析。主要终点为随时间推移的糖化血红蛋白（HbA1c）变化。次要终点包括体重、收缩压（SBP）、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白肌酐比（uACR）的变化，治疗方案调整情况及安全性结局。
结果：参与者（86例中72例男性，平均年龄65.9岁）平均随访时间为1.6±1.4年。仅在2至3年间观察到HbA1c显著降低（-0.6% vs基线），而整体纵向变化无统计学意义。体重随时间显著下降（p=0.007），最大降幅达-5.5 kg。SBP或uACR未观察到显著变化。随访期间检测到eGFR进行性下降（p<0.001），但仅有4例患者eGFR下降≥50%。7%的患者发生泌尿生殖系统感染（发病率为5.1例/100人年），导致4.6%的患者停药。总体停药率为19.8%。
结论：在这项关于PTDM的真实世界描述性研究中，启动SGLT2抑制剂治疗后观察到持续的体重减轻和延迟的血糖改善，且安全性特征可接受。观察到的长期肾功能下降需在严格的前瞻性研究中进一步探讨。
移植后糖尿病（PTDM）是实体器官移植（SOT）后最常见的代谢并发症之一，其发生率高达三分之一，严重影响移植受者的长期生存质量。与普通2型糖尿病（T2D）不同，PTDM的发病机制更为复杂，涉及免疫抑制剂（尤其是钙调磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂和糖皮质激素）诱导的β细胞功能障碍及胰岛素抵抗加剧。此外，慢性炎症状态、移植物功能波动以及终末期器官疾病的代谢后遗症共同构成了这一独特的临床表型。尽管SGLT2抑制剂在普通T2D人群中已被证实具有明确的心血管和肾脏保护作用，但由于移植受者普遍存在免疫抑制状态、容量不足风险以及对肾毒性药物的暴露，这类人群通常被排除在大型随机对照试验之外。目前的临床推荐大多是将T2D的循证医学证据外推至PTDM，缺乏针对移植人群的特异性长期数据。现有的相关研究多为短期、小样本的观察，对于SGLT2抑制剂在PTDM患者中长期代谢轨迹及肾脏安全性的影响仍存在巨大的知识空白。因此，开展真实世界研究以评估其在这一高危人群中的长期获益与风险平衡显得尤为迫切。
为了填补上述空白，研究人员在《Diabetes Therapy》上发表了一项针对PTDM患者的真实世界观察性研究。该研究旨在通过描述性分析，探讨SGLT2抑制剂在实体器官移植受者中的长期有效性（包括血糖控制、体重变化及血压、肾功能演变）和安全性（特别是泌尿生殖系统感染及治疗耐受性）。研究发现，SGLT2抑制剂能够为PTDM患者带来持续的体重减轻和延迟的降糖改善，总体安全性可控，但长期随访中观察到的估算肾小球滤过率（eGFR）进行性下降现象值得临床重点关注。这项研究的意义在于首次在较长的观察周期内揭示了SGLT2抑制剂在PTDM患者中的动态代谢特征，强调了在该特定人群中实施个体化长期肾脏监测的必要性，为未来的前瞻性研究设计和临床决策提供了重要的真实世界依据。
在关键技术方法方面，研究人员采用了单中心回顾性观察设计，数据来源于意大利帕多瓦大学医院糖尿病门诊。研究共纳入86例于2017年1月至2025年7月期间接受SGLT2抑制剂（包括恩格列净、达格列净、卡格列净或艾托格列净）治疗的实体器官移植受者。为了准确评估药物疗效，研究人员将用药时长至少达到6个月的患者（共70例）纳入疗效分析队列。数据采集涵盖了人口统计学特征、移植相关变量（如移植器官类型、术后时间及免疫抑制方案）以及糖尿病相关病史。实验室指标包括HbA1c、血脂谱、uACR及采用CKD-EPI公式估算的eGFR。统计分析主要采用混合效应模型进行重复测量，以评估随时间变化的纵向趋势，并应用自回归一阶协方差结构处理数据相关性，所有统计检验均以双侧p<0.05视为差异有统计学意义。
研究结果部分主要分为以下几个维度：
首先是研究人群特征。在86例患者中，男性占83.7%，平均年龄为65.9岁，糖尿病平均病程为13.2年。大部分患者接受过肝脏移植（58.1%），其次为肾脏（38.4%）和心脏移植（3.5%），且73.3%的患者使用他克莫司为基础的免疫抑制方案。
其次是血糖结局。通过混合模型分析发现，整体纵向HbA1c变化虽未达统计学显著性（p=0.307），但在随访的第2至第3年间出现了显著的血糖改善，HbA1c较基线平均下降0.6%。然而，这种降糖效应在第4年后逐渐衰减并趋近于基线水平。
伴随降糖治疗方面，在启用SGLT2抑制剂后，胰岛素和DPP4抑制剂的使用率下降了约10%，而胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的使用率增加了约7%。
体重变化方面，SGLT2抑制剂的启动带来了显著的体重减轻（p=0.007）。这种减重效应是渐进性的，在第3至第4年间达到最大平均降幅（-5.5 kg），随后趋于稳定在约-2.8 kg。亚组分析显示，移植后新发糖尿病患者的体重减轻幅度略大于既往患有糖尿病的患者。
血压与肾脏结局方面，收缩压（SBP）虽呈下降趋势但未达统计学意义。尿白蛋白肌酐比（uACR）未见显著改变。值得注意的是，虽然eGFR在第一年内相对稳定，但在随后的随访中出现了进行性下降（p<0.001），尤其在基线eGFR≥60 mL/min/1.73 m2的人群中下降更为明显。不过，仅有4.2%的患者经历了eGFR较基线下降≥50%的严重事件，且肾功能的下降幅度在肾脏移植受者中相对较轻。
安全性与治疗终止方面，7%的患者发生了泌尿生殖道感染（发病率为5.1例/100人年），其中包括5例需住院治疗的尿脓毒症，这导致了4.6%的患者永久停药。总体而言，SGLT2抑制剂的总体停药率为19.8%，主要由不耐受、感染及血糖控制不佳引起。
在讨论与结论部分，研究人员指出，本研究揭示了SGLT2抑制剂在PTDM管理中独特的代谢时程。不同于普通T2D患者早期的HbA1c快速下降，PTDM患者的显著降糖效应呈现出延迟特征，这可能归因于移植环境特有的代谢动力学及伴随用药的调整。尽管体重减轻效应与普通人群相当，且未显著增加严重感染风险，但长期eGFR的进行性下降是一个不容忽视的信号。这种下降并非SGLT2抑制剂常见的早期血流动力学“假性降低”，而是反映了在钙调磷酸酶抑制剂暴露及既往肾损伤背景下复杂的肾脏微环境。研究人员强调，由于缺乏对照组，尚无法确定这种肾功能下降是药物相关损害还是慢性肾功能不全的自然进展，因此必须谨慎对待并进行严格的纵向监测。
综上所述，这项真实世界描述性研究表明，在实体器官移植合并糖尿病的患者中，启动SGLT2抑制剂治疗能够带来持续的体重减轻和适度的延迟性血糖改善，且总体安全性特征可接受。然而，在长期随访中观察到的部分参与者肾功能下降，凸显了将非移植人群数据外推至移植群体的复杂性。在未来的临床实践中，建议对PTDM患者实施细致的患者筛选，并在SGLT2抑制剂治疗的第一年后加强长期的肾脏监测，以确保获益风险比的最优化。
