精氨酸缺乏通过表观遗传机制沉默DNA修复基因，从而增强ASS1阴性胶质母细胞瘤对放疗的敏感性

《Cell Death & Disease》：Arginine deprivation enhances ASS1-negative glioblastoma radiosensitivity via epigenetic silencing of DNA repair genes

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑癌类型，患者生存率较低。目前，GBM患者的治疗方案包括手术，随后进行辅助放疗和替莫唑胺治疗，这两种方法都会对DNA造成损伤。然而，这种治疗方案的效果有限，复发率和治疗耐药性较高。这凸显了迫切需要寻找新的、更有效的治疗策略或方法，以提高现有治疗方法的效果，改善患者预后并防止复发。通过整合中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）数据库的数据以及我们对23个临床样本进行的RNA测序分析，我们发现ASS1表达水平低与ASS1阴性GBM患者的DNA损伤修复能力下降和预后较差有关。ADI-PEG20通过剥夺精氨酸选择性抑制ASS1阴性GBM细胞的增殖，并加剧放疗引起的DNA损伤，这种损伤在30分钟内开始显现，并在1小时达到峰值。从机制上看，在ASS1阴性患者来源的肿瘤细胞和患者来源的异种移植（PDX）模型中，ADI-PEG20通过上调抑制性组蛋白标记H3K27me3，在表观遗传水平下调DNA修复基因，即多聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）和DNA连接酶1（LIG1）。总体而言，我们的研究结果表明，剥夺精氨酸是一种提高ASS1阴性GBM放射敏感性的有效策略，并提示应探索与PARP抑制剂联合使用的疗法。

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